2 型糖尿病腎病患者血清IGF- 1、PEDF、IL- 18 與不同尿微量白蛋白/ 肌酐比值的相關(guān)性研究及臨床意義

康 省 趙傳國 梁詠梅

（蘭陵縣人民醫(yī)院，山東 蘭陵277700）

糖尿病腎病是2 型糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥，也是臨床常見的慢性腎臟疾病之一，其發(fā)生率約占30%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給個人、家庭、社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此早期診斷糖尿病腎病并采取有效的預(yù)防手段延緩腎臟衰竭進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量。2 型糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，高血糖、高灌注導(dǎo)致血生化異常、激素代謝紊亂、細(xì)胞因子、炎癥因子等因素均參與其發(fā)病[1-2]。血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）具有多功能細(xì)胞增值調(diào)控功能，其參與糖尿病微血管病變；血清色素上皮衍生因子（PEDF）屬于多功能絲氨酸蛋白酶抑制劑，PEDF 具有多種功能，包括抗血管生成，抗炎、抗氧化、抗纖維化活性，在慢性腎病病變發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[3]；白介素-18（IL-18）具有誘導(dǎo)生物和分子變化等多種細(xì)胞活性功能的炎性細(xì)胞因子，參與促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)生，可用作監(jiān)測早期AKI外觀和預(yù)測其恢復(fù)的工具[4]。近年來，IGF-1、PEDF、IL-18 在糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥方面的作用備受關(guān)注，本研究選取IGF-1、PEDF、IL-18，通過檢測2 型糖尿病腎病患者不同尿蛋白排泄率（尿微量白蛋白/尿肌酐比值）探討IGF-1、PEDF、IL-18等因子水平變化及臨床意義，為DN 的發(fā)病機(jī)制、診斷、診療、預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 選擇2018 年8 月至2019 年8 月于本院內(nèi)分泌科被確診為T2DM的住院患者106 例，均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)最新糖尿病腎病防治專家共識(2014 版)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)進(jìn)行分組：單純糖尿病組 (A 組 ),ACR＜30mg/g; 微 量 蛋 白 尿 組 (B 組 ),30mg/g＜ACR＜300mg/g;臨床蛋白尿組(C 組),ACR＞300mg/g;同時選取我院體檢中心健康體檢者30 名作為正常對照組(NC)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥如DKA、HHS 等②貧血③急慢性感染性疾?、茱L(fēng)濕免疫系統(tǒng)性疾?、菁谞钕偌膊、輴盒阅[瘤⑥嚴(yán)重的心腦血管疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 收集患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：性別、年齡、病程；檢測FPG、FINS、HbA1c、BUN、CREA、TG、CHOL、HDL、LDL、Cys-C 等，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：HOMA-IR=FINS×FPG /22. 5，入院后連續(xù)3 次取清晨第一次尿液檢測尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)，取ACR 平均值。并抽取5 mL 血立即離心取血清于-70 ℃保存?zhèn)溆?，待最后采用ELISA 法檢測血清IGF-1、PEDF、IL-18、VEGF 水平，所有檢測試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行操作檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析，（ACR）影響因素采用多元線性逐步回歸分析,以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組臨床資料比較4 組患者在年齡、病程、BMI、ACR、Cys-C、FPG、FINS、HbA1c、BUN、CREA、UA、TG、CHOL、LDL 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HDL 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與NC 組比較，其余3 組在Cys-C、FPG、HOMA-IR、CREA、BUN、LDL 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與A 組比較，B組、C 組在病程、ACR、FPG、CREA、BUN、TG 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而C 組與A 組比較在FINS、CHOL、LDL 差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表1）

表1 各組間一般臨床生化指標(biāo)比較

表1 各組間一般臨床生化指標(biāo)比較

注：與對照組比較*P＜0.05；與A 組比較#P＜0.05

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表2 各組間檢測指標(biāo)的比較

表2 各組間檢測指標(biāo)的比較

注：與對照組比較*P＜0.05；與A 組比較#P＜0.05

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2.2 各組血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平比較2 型糖尿病患者血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2 型糖尿病患者血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平隨ACR 增高而增高，其中微量蛋白尿組、臨床蛋白尿組IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平顯著高于單純糖尿病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而臨床蛋白尿組IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平高于微量蛋白尿組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

2.3 ACR 與臨床資料及相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)分析顯示,ACR 與病程、血糖、HbA1c、CHOL、LDL、Cys-C、IGF-1、PEDF、IL-18、VEGF、BMI呈正相關(guān)（P＜0.05）；與年齡、FINS、TG 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。（表3）

2.4 ACR 影響因素多元線性逐步回歸分析 以ACR 為因變量，以臨床資料及各生化指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析顯示，IGF-1、PEDF、VEGF、CREA、LDL、IL-18、HOMA-IR 是ACR 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。（表4）

3 討論

2 型糖尿?。―M）是一種嚴(yán)重威脅公眾健康的慢性代謝疾病,它涉及身體的許多器官，糖尿病腎?。―N）是DM的常見慢性并發(fā)癥，也是終末期腎衰竭（ESRD）和死亡的主要原因，具有高死亡率和發(fā)病率。2 型糖尿病腎病早期臨床癥狀比較隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，造成漏診，當(dāng)出現(xiàn)臨床蛋白尿時表示患者已出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床腎臟損害[5]，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是預(yù)防、延緩糖尿病腎病進(jìn)程的有利措施，改善臨床癥狀，有效降低患者病死率。

表3 ACR 與臨床資料及相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

表4 ACR 影響因素的多元線性逐步回歸分析

近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種炎性細(xì)胞因子參與了糖尿病腎病得發(fā)生發(fā)展[6]。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是由肝臟合成、分泌的70 個氨基酸組成的單鏈生長因子，具有與胰島素相似的結(jié)構(gòu)和功能，如促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，并具有胰島素樣代謝作用的效應(yīng)因子。血清色素上皮衍生因子（PEDF）是絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抗氧化活性的多功能氨基酸，在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)早期檢測對糖尿病腎病有重要[7]。 IL-18 由活化的樹突細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞和和人類脂肪組織產(chǎn)生，IL-18 在也在腎組織中表達(dá)，已報道DN 患者尿液或血清IL-18 水平升高，提示IL-18 是糖尿病腎病發(fā)展的重要致病介質(zhì)之一[8]。

本研究顯示，2 型糖尿病患者CREA、BUN、Cys-C、IGF-1、PEDF、VEGF、CREA、LDL、IL-18、Cys-C 水平隨著尿ACR 增高而增高（P＜0.05），且Pearson 相關(guān)分析顯示尿ACR 與CREA、BUN、Cys-C、IGF-1 呈正相關(guān)（P＜0.05），與年齡、FINS、TG 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），多元線性回歸分析顯示，IGF-1、PEDF、VEGF、CREA、LDL、IL-18、HOMA-IR 是ACR 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。 Levin-Iaina 等報道，在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的早期DM大鼠腎臟IGF-1 蛋白顯著上調(diào)，這也與腎臟代償性肥大和高過濾有關(guān)。Li 等[發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病腎病患者血清IGF-1、VEGF 水平顯著升高，促進(jìn)DN 病程的進(jìn)展，提示IGF-1、VEGF 可能與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，DN 患者中尿液和血清IL-18 水平升高，這些參數(shù)與尿白蛋白排泄之間存在獨(dú)立的相關(guān)性。L-18 被包括高血糖在內(nèi)的幾種刺激物上調(diào)，IL-18 的表達(dá)與糖尿病腎病的進(jìn)展和尿白蛋白排泄率正相關(guān)，糖尿病腎病患者隨著白蛋白尿的進(jìn)展，血清VEGF 水平穩(wěn)定增加，郭星榮等研究顯示，CKD 患者血清PEDF 水平升高，CKD 的發(fā)生發(fā)展與水平升高可能有關(guān)，與本研究結(jié)果相同或相似。當(dāng)機(jī)體IGF -1 水平升高時會導(dǎo)致腎微小血管增生，從而導(dǎo)致腎微小血管發(fā)生超濾，VEGF 屬于血管通透性細(xì)胞因子，有促進(jìn)新生血管分化、增殖調(diào)節(jié)作用，在1 型糖尿病中，血清PEDF 水平與微血管并發(fā)癥、高血糖、肥胖和炎癥有關(guān)，加重機(jī)體炎癥細(xì)胞因子及微血管病變，且參與糖尿病視網(wǎng)膜病變，而國外也有學(xué)者研究顯示小的生物活性色素上皮衍生因子（PEDF）肽（P78-PEDF）可預(yù)防糖尿病腎?。―N）的發(fā)展，PEDF 有減少新生血管形成及抑制高血糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積的作用。國外學(xué)者研究顯示RAM可以通過抑制IGF-1 和減輕RMM的積累來保護(hù)腎臟。

綜上所述，血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平與2 型糖尿病患者中顯著升高，并在DN 患者中隨著ACR 嚴(yán)重程度的增加而逐漸升高，血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 可能參與了DN的發(fā)生、發(fā)展，臨床聯(lián)合檢測血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 對早期發(fā)現(xiàn)DN 有重要意義，并有效預(yù)防或者延緩糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量。