三種雙膦酸鹽類藥物治療惡性腫瘤骨轉移疼痛的臨床效果和安全性對比分析

彭靜

[摘要] 目的 探討常用雙膦酸鹽類藥物伊班膦酸鈉、唑來膦酸及帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤骨轉移疼痛的臨床效果和安全性。 方法 選擇2017年5月～2018年12月本院就診的122例惡性腫瘤骨轉移患者，將其分為三組，分別為伊班膦酸鈉組、唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組，觀察比較三組骨轉移灶清退有效率、身體狀況改善情況、止痛效果、無骨骼相關事件生存率和不良反應情況。 結果 伊班膦酸鈉組的骨轉移灶清退有效率、身體狀況改善率和疼痛緩解率最高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三組的無骨骼相關事件生存率和不良反應情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 伊班膦酸鈉對惡性腫瘤骨轉移的臨床效果最好。

[關鍵詞] 伊班膦酸鈉;唑來膦酸;帕米膦酸二鈉;骨轉移疼痛

[中圖分類號] R738.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）08-0095-03

Comparative analysis of clinical efficacy and safety of three bisphosphonates in the treatment of bone metastases pain of malignant tumors

PENG Jing

Department of Medicinal Materials， Chaoyang Central Hospital in Liaoning Province， Chaoyang? ?122000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of commonly used ibandronate， zoledronic acid， and disodium pamidronate in the treatment of bone metastases pain from malignant tumors. Methods A total of 122 patients with bone metastases from malignant tumors treated in our hospital from May 2017 to December 2018 were selected and divided into three groups including ibandronate sodium group， zoledronic acid group， and disodium pamidronate group. The efficiency of bone metastasis clearance， improvement of physical condition， analgesic effect， survival rate without bone-related events and adverse reactions in the three groups were observed and compared. Results The effective rate of bone metastasis clearance， improvement rate of physical condition and pain relief rate of bone metastases in the ibandronate group were the highest， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in survival rate without bone-related events and adverse reactions among the three groups（P>0.05）. Conclusion Sodium ibandronate has the best clinical effect on bone metastases of malignant tumors.

[Key words] Sodium ibandronate; Zoledronic acid; Disodium pamidronate; Bone metastases pain

惡性腫瘤骨轉移是基于惡性腫瘤之上的更為嚴重的一種疾病，是惡性腫瘤進展的晚期階段，臨床上以骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等較為常見，其發(fā)生率每年呈逐漸上升的趨勢，高達30%～70%[1]。當惡性腫瘤發(fā)生骨轉移后，最明顯的癥狀就是疼痛，嚴重者還會出現(xiàn)骨折、癱瘓等癥狀，不僅會給患者帶來巨大的痛苦，還會影響其正常生活。臨床上骨轉移的治療是多學科的綜合治療，包括疼痛部位的放療、化療、內分泌治療、矯形手術、鎮(zhèn)痛藥物、靶向藥物、生物治療和雙膦酸鹽抗骨破壞治療等[2]。其中雙膦酸鹽是重要的骨轉移治療藥物，日益成為骨轉移的基礎治療手段，其直接抑制破骨細胞的粘附、分化，干擾破骨細胞介導的骨重吸收作用，阻止破骨細胞在骨質吸收部位的聚集，抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附于骨基質，從而降低骨相關事件的發(fā)生[3]。

本文旨在探討常用雙膦酸鹽類藥物伊班膦酸鈉、唑來膦酸及帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤骨轉移疼痛的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年5月～2018年12月本院就診的122例惡性腫瘤骨轉移患者，按照用藥的不同將其分為三組，分別為伊班膦酸鈉組、唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組。納入標準：有組織病理學或組織細胞學證實的惡性腫瘤者;X線、CT或MRI骨掃描證實為惡性腫瘤伴骨轉移者;未接受過其他雙膦酸鹽治療者;預計生存期>6個月者。排除標準：慢性疼痛史者;藥物過敏史者;肝腎功能不全者。伊班膦酸鈉組男20例，女21例，年齡35～71歲，平均（58.22±5.17）歲;唑來膦酸組男22例，女19例，年齡34～69歲，平均（57.02±5.23）歲;帕米膦酸二鈉組男23例，女17例，年齡30～74歲，平均（56.72±5.58）歲。三組患者一般資料比較其差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

伊班膦酸鈉組給予伊班膦酸鈉注射液（河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心，2 mg：2 mL/支，國藥準字：H20050669）4 mg，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時間不少于2 h;唑來膦酸組給予唑來膦酸注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，4 mg：5 mL/支，國藥準字：H20041975）4 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時間不少于15 min;帕米膦酸二鈉組給予帕米膦酸二鈉注射液（深圳海王藥業(yè)有限公司，30 mg/支，國藥準字：H20041592）90 mg，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時間不少于4 h。每組均為每月1 次，6個月為1 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨轉移灶清退有效率評價標準? 依據(jù)X線、CT或MRI骨掃描結果評價[4]，顯效：治療后，骨轉移灶清退的體積減少≥2/3;有效：治療后，骨轉移灶清退的體積減少≥1/3;無效：治療后，骨轉移灶清退的體積減少<1/3。

1.3.2身體狀況評定標準? 根據(jù)Kamofsky 評分標準[5]，顯效：評分升高≥30 分;有效：評分升高≥10分;無效：評分升高<10 分或不變或加重。

1.3.3疼痛緩解評定標準? 根據(jù)視覺模擬評分法（VAS）[6]標準，顯效：評分減少≥2分;有效：評分減少≥1分;無效：評分減少<1分或不變或加重。

1.3.4 骨骼相關事件發(fā)生時間? 骨骼相關事件（SRE）主要是指有骨折、疼痛、脊髓壓迫、高血鈣癥所致需要手術治療或放射治療的骨并發(fā)癥。無SRE時間指從診斷骨轉移開始到出現(xiàn)SRE的時間。

1.3.5 不良反應評定標準? 根據(jù)WHO 制定的藥物毒性反應評估標準[7]進行評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組治療后骨轉移灶清退情況比較

6個月后，根據(jù)X線、CT或MRI骨掃描結果評價，伊班膦酸鈉組骨轉移灶清退顯效10例（24.4%），有效25例（61.0%），無效6例（14.6%），總有效率85.4%;唑來膦酸組骨轉移灶清退顯效8例（19.5%），有效20例（48.8%），無效13例（31.7%），總有效率68.3%;帕米膦酸二鈉組骨轉移灶清退顯效5例（12.5%），有效20例（50.0%），無效15例（37.5%），總有效率62.5%，三組的骨轉移灶清退差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.982，P<0.05）。其中伊班膦酸鈉組的骨轉移灶清退明顯優(yōu)于唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組治療后身體狀況評分比較

治療后伊班膦酸鈉組患者Kamofsky 評分顯效15例（36.6%），有效23例（56.1%），無效3例（7.3%），總有效率92.7%;唑來膦酸組患者Kamofsky 評分顯效9例（22.0%），有效25例（61.0%），無效7例（17.0%），總有效率83.0%;帕米膦酸二鈉組患者Kamofsky評分顯效7例（17.5%），有效25例（62.5%），無效8例（20.0%），總有效率80.0%，三組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.348，P<0.05）。其中伊班膦酸鈉組的Kamofsky評分明顯優(yōu)于唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組治療后疼痛緩解評分比較

治療后伊班膦酸鈉組患者VAS評分顯效11例（26.8%），有效29例（70.7%），無效1例（2.5%），總有效率97.5%;唑來膦酸組患者VAS評分顯效4例（9.8%），有效32例（78.0%），無效5例（12.2%），總有效率87.8%;帕米膦酸二鈉組患者VAS評分顯效2例（5.0%），有效28例（70.0%），無效10例（25.0%），總有效率75.0%，三組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.921，P<0.05）。其中伊班膦酸鈉組的VAS評分明顯優(yōu)于唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 三組患者無SRE生存率比較

治療后，伊班膦酸鈉組的3個月和6個月無SRE生存率分別為82.9%（34/41）、39.0%（16/41）;唑來膦酸組的3個月和6個月無SRE生存率分別為75.6%（31/41）、39.0%（16/41）;帕米膦酸二鈉組的3個月和6個月無SRE生存率分別為57.5%（23/40）、27.5%（11/40），三組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.5三組治療后不良反應情況比較

在治療期間，伊班膦酸鈉組患者出現(xiàn)發(fā)熱8例，肌痛3例，流感樣癥狀10例，關節(jié)痛4例，頭痛2例，低鈣血癥2例;唑來膦酸組患者出現(xiàn)發(fā)熱5例，肌痛1例，流感樣癥狀1例，關節(jié)痛1例，頭痛1例，低鈣血癥2例;帕米膦酸二鈉組患者出現(xiàn)發(fā)熱9例，肌痛4例，流感樣癥狀4例，關節(jié)痛1例，頭痛1例，低鈣血癥4例，三組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

骨轉移是某些原發(fā)于骨組織以外的惡性腫瘤細胞隨血流到達骨髓后，通過與成骨細胞、破骨細胞及骨基質細胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長因子使腫瘤細胞不斷增生形成轉移灶，最終引起的以骨損害、疼痛為主要表現(xiàn)的疾病，目前報道的轉移到骨的最常見原發(fā)性腫瘤包括肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤及口腔癌等[8]。隨著近幾年腫瘤患者日益增多，腫瘤引起的骨轉移癌也逐漸增多，高鈣血癥、骨痛、骨相關事件是骨轉移患者常見的并發(fā)癥[9]，因其治療手段有限，治愈的可能性較低，嚴重影響了癌癥患者的生活質量，加重患者的心理壓力，影響患者的依從性，并縮短了患者的生存時間[10]，從而受到臨床越來越高的重視。

雙膦酸鹽于1865年在德國問世[11]，其具有與中心碳原子結合的兩個膦酸酯基團（P-C-P）的無機焦膦酸鹽類似物，與焦膦酸鹽中水解不穩(wěn)定的P-O-P 鍵相反，該P-C-P 鍵對酶水解具有抗性，能特異的與骨質中的羥膦灰石結合，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨質吸收，用于治療惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛癥等，是用于各類骨疾患者及鈣代謝異常疾病的一類新型藥物，是骨轉移患者的重要選擇藥物[12-13]。

雙膦酸鹽1968年被證實能夠有效抑制破骨細胞介導的骨吸收[14]，從而應用于臨床治療中，用于治療惡性腫瘤導致的骨病，其效果得到了廣泛的認可。雙膦酸鹽類藥物共有三代，第一代藥物以氯屈膦酸鹽為代表;第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉;第三代為具有雜環(huán)結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸，以及不含環(huán)狀結構的含氮伊班膦酸[15]。

本研究顯示，雙膦酸鹽藥物對于降低骨轉移患者骨相關事件發(fā)生率均具有顯著療效，但三組雙膦酸鹽未有顯著差異。在骨轉移灶清退情況、身體狀況評分和控制骨轉移疼痛方面，伊班膦酸鈉組明顯優(yōu)于唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組。此外，在雙膦酸鹽應用過程中，要注意該類藥物的毒副反應，三組不良反應發(fā)生情況類似，未見顯著差異。

本研究的局限性：①本研究屬于回顧性隊列研究，難以控制研究中存在的選擇性偏倚和回憶偏倚，外部變量難以控制。②雖然本研究所有病例用藥記錄從HIS系統(tǒng)調取，且全部由臨床藥師臨床問診核實，用藥依從性得到保障，但因間隔時間較長，仍然存在個別患者對服藥療程記憶不清，這一問題可在今后進行的前瞻性研究中解決。但對照組和給藥組均沒有排除此項標準，因此認為其中的偏倚是共同存在的，對研究結果影響不大。

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（收稿日期：2020-01-03）