男性強直性脊柱炎患者骨密度與血尿酸水平相關性研究

孫文婷 朱峰 鄭丹妮 李艷萍 楊愛娟 胡麗芳 穆聞君 張楠 陶慶文 閻小萍 孔維萍*

1.北京中醫藥大學，北京 100029 2.中日友好醫院中醫風濕病科，北京 100029 3.免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要累及中軸關節的慢性炎性疾病，多發于中青年男性，發病年齡通常在13～30歲。AS在疾病早期即可出現骨密度(bone mineral density，BMD)減低，增加患者脊柱畸形、骨折、神經系統損傷等并發癥的風險。血尿酸(serum uric acid，SUA)是體內嘌呤代謝的最終產物，參與機體多種生理及病理過程。SUA過高可導致痛風及尿路結石等多種疾病，而生理水平下，可溶性SUA可以提高機體抗炎及軟骨保護作用[1]。多項研究證實，SUA可通過減少破骨細胞數目和活性氧的產生，降低體內氧化應激水平[2-3]，促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化[4]。適當高水平的SUA具有抗骨質疏松作用[5]，SUA水平降低是絕經期婦女腰椎BMD降低的危險因素之一[6]。目前對于AS患者SUA與BMD的關系尚不十分清楚。本研究主要通過多種統計學模型，分析比較男性AS患者BMD與SUA水平，探討男性AS患者BMD與SUA水平的相關關系。

1 材料和方法

1.1診斷標準

AS診斷標準依據美國風濕病學會1984年修訂的AS診斷標準[7]，骨質疏松、骨量減少診斷標準參照世界衛生組織(WHO)推薦的基于DXA測定的診斷標準[8]。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：符合上述 AS 診斷標準，僅納入60歲以下男性患者。

1.2.2排除標準：①銀屑病、炎癥性腸病、反應性關節炎、痛風性關節炎、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、慢性肝病、慢性腎病[腎小球濾過率<90 mL/(min·1.73 m2)]患者；②服用影響尿酸代謝藥物的患者；③合并有重度營養不良或有心腦腎造血系統嚴重損害者；④有嗜酒病史；⑤改良Stoke強直性脊柱炎脊柱評分>60分患者。

1.3觀察指標及方法

記錄患者年齡、癥狀首發年齡、病程、身高、體重、體質指數(BMI)、運動情況、AS家族史、Bath AS功能指數(BASFI)、Bath AS活動指數(BASDAI)和Bath AS測量指數(BASMI)。記錄腰椎、股骨頸、股骨粗隆的BMD和T值，使用儀器為美國LUNAR公司生產的IDXA型BMD儀，其中腰椎BMD取(L1-4)平均值。記錄的實驗室檢查包括：SUA、血沉(ESR)和C-反應蛋白(CRP)水平。

1.4統計學處理

2 結果

2.1一般資料與基本特征

143例AS患者均來自2013年9月至2018年9月中日友好醫院確診為 AS 的門診及住院男性患者。平均年齡為(32±10)歲，平均病程(6±5)年，平均SUA濃度為 (337 ±79)mmol/L。入組患者中無達到骨質疏松的診斷標準者。分別按照腰椎、股骨頸、股骨粗隆BMD水平分為正常骨量組(T值≥-1)和骨量減少組(-2.50.05)，具有可比性。

兩組間比較結果顯示，腰椎、股骨頸、股骨粗隆三個部分中，正常骨量組和骨量減少組在年齡、首發年齡、病程、體重、AS家族史以及各項Bath評分及實驗室指標中差異無統計學意義(P>0.05)。BMD與各項指標相關性分析提示腰椎和股骨粗隆BMD與SUA 呈正相關，但分組后兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)。身高、腰椎、股骨頸、股骨粗隆BMD比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 腰椎正常骨量與骨量減少AS患者組間各項指標水平比較Table 1 Comparison of indexes between groups of AS patients with normal and low lumbar spine bone mass

注：AS：強直性脊柱炎；SUA：血尿酸；BMI：體質量指數；BMD：骨密度；ESR：血沉；CRP：C反應蛋白；BASDAI：強直性脊柱炎疾病活動性指數；BASFI：強直性脊柱炎功能指數；BASMI：強直性脊柱炎測量指數；正常骨量組與骨量減少組比較，*P<0.05。

2.2SUA與腰椎、股骨頸、股骨粗隆BMD多元線性回歸分析

調整BMI、CRP、ESR、病程、首發年齡后，對男性AS患者的SUA與BMD進行多元線性回歸分析，SUA水平與腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相關(表2)(P<0.05)，股骨頸BMD與SUA無顯著的相關性(P>0.05)。

表2 男性AS患者SUA與BMD的多元線性回歸分析Table 2 Multiple regression analysis of SUA and BMD in male AS patients

注：模型1調整BMI、CRP：模型2調整BMI、CRP、ESR、病程；模型3調整BMI、CRP、ESR、病程、癥狀首發年齡。

2.3男性AS患者BMD與SUA的Logistic回歸分析

腰椎及股骨粗隆BMD與SUA的Logistic回歸分析結果如表3所示。因對股骨頸多元線性回歸分析未發現其BMD與SUA具有顯著相關性，故未對其做Logistic回歸分析。Logistic回歸分析結果提示，SUA每降低78 mmol/L發生腰椎和股骨粗隆骨量減少的風險分別升高18%和17%。

2.4預測模型

基于SUA對男性AS患者腰椎和股骨粗隆骨密度的顯著性影響，構建列線圖預測男性AS患者腰椎及股骨粗隆發生骨量減少的風險(圖1)。列線圖預測模型的顯著性因素包括年齡、BMI、SUA，采用前進法Logistic回歸分析，顯著性水平為5%。假設一個男性AS患者的年齡為30歲(45分)，BMI為20 kg/m2(80分)，SUA為200 mmol/L(20分)，發生腰椎骨量減少的概率約42%。由此可知，當SUA在生理水平下處于較高值時，可降低AS患者發生腰椎骨量減少的風險。

表3 影響男性AS患者腰椎及股骨粗隆BMD相關因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of related factors affecting lumbar spine and femoral trochanter BMD in male AS patients

注：BMD：骨密度；SUA：血尿酸；ESR：血沉；SD：標準差。

圖1 男性AS患者腰椎(A)和股骨粗隆(B)發生骨量減少的風險列線圖預測模型注：Points：得分：Age：年齡；BMI：體質量指數；SUA：血尿酸；Total Points：總得分；Risk：骨量減少風險。Fig.1 Risk nomogram prediction model of lumbar spine (A) and femur trochanter (B) low bone mass in male AS patients

3 討論

AS好發于及脊柱及髖關節，常出現骨量減少及骨質疏松，甚至發生骨質疏松性骨折，導致局部疼痛加重并增加疾病的殘疾率和病死率[9]。AS繼發骨質疏松的原因主要與制動及免疫炎癥造成的骨量丟失有關。炎癥因子可以抑制成骨細胞分化并同時可以刺激破骨細胞分化及成熟，造成疾病過程中持續的骨量丟失，從而導致骨量減少或骨質疏松[10]。

在本研究中，我們檢測了男性AS患者腰椎、股骨頸、股骨粗隆的BMD，與上述三個部位正常骨量的男性AS患者相比，低骨量組患者的身高、體質量指數均顯著低于正常骨量組。多元回歸和Logistic回歸分析顯示AS患者SUA水平與腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相關，說明較低水平的SUA會增加腰椎、股骨粗隆骨量減少的發生。因此，我們推測SUA具有反映男性AS患者腰椎及股骨粗隆骨量減少風險的潛力。通過構建預測模型列線圖，在已知AS患者年齡、BMI及SUA等顯著影響因素的基礎上，可預測男性AS患者發生腰椎及股骨粗隆骨量減少的風險。

多項研究發現，生理水平下，可溶性SUA具有骨保護作用[2]，SUA可以抑制骨髓間充質干細胞的脂肪分化，促進其增殖和向成骨細胞分化[11]。SUA可調節膠原誘導的關節炎小鼠促炎細胞因子、趨化因子和促炎標志物的表達，具有抗炎的特性[4]。另外，在生理水平下，SUA的抗氧化特性可能直接參與了骨保護的過程。SUA作為一種重要的內源性抗氧化劑，能螯合金屬離子、清除超氧化物、羥基自由基并能阻斷強氧化劑過氧硝酸鹽的形成[12-13]。SUA的抗氧化作用主要與CBF-alpha-1蛋白上調[14]、Wnt-3a/β-catenin信號通路激活[15]和11β羥基類固醇脫氫酶1型下調[11]相關。在炎癥性關節病中，已經觀察到抗氧化劑的消耗和氧化應激引起的活性氧增加[16]，進而誘導成骨細胞和骨細胞凋亡，抑制骨化，促進破骨細胞的發生。Ahn等[17]使用SUA在體外刺激破骨細胞后發現，SUA呈劑量依賴性抑制破骨細胞增殖，并減小破骨細胞前體活性氧形成。因此我們推測SUA與AS患者骨密度的相互關聯可能與生理水平下SUA的抗炎及抗氧化作用有關。

本研究尚存在一些不足。因本研究為單中心回顧性研究，樣本來源具有一定局限性，且樣本中的AS患者無達到骨質疏松診斷患者，造成統計結果可能具有一定偏倚。本研究僅納入了男性AS患者，對于女性AS患者中SUA與BMD是否存在相關性，需要進一步研究。AS具有脊柱韌帶可發生骨化的特點，對正位腰椎骨密度的檢測結果會造成一定影響，可出現假性增高。未來的研究我們將繼續擴大樣本量，采用前瞻性、多中心的研究方法，進一步探討AS患者SUA水平與骨密度的關系。

綜上所述，我們的研究評估了男性AS患者SUA與BMD之間的關系，SUA水平與男性AS患者腰椎、股骨粗隆骨密度相關，較低的SUA水平是腰椎和股骨粗隆骨量減少的危險因素。本研究初步發現SUA具有反映男性AS患者腰椎、股骨粗隆部位骨量減少風險的潛力，但仍需高質量的前瞻性研究進一步驗證。