161例消化道神經內分泌腫瘤的臨床分析

汲翔，袁維堂

(鄭州大學第一附屬醫院 結直腸肛門外科，河南 鄭州 450000)

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一種特殊的異質性腫瘤，起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，可以發生在體內任何部位，但最常見的是胃、腸等消化道神經內分泌腫瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs)[1]。GI-NENs在NENs中約占2/3，且臨床特點表現多樣，從惰性的腫瘤到侵襲性非常高的癌均有報導[2]。雖然過去認為GI-NENs在人群中發病率不高，屬于罕見疾病，但近年各國流行病學研究均證實GI-NENs的發病率呈穩定上升趨勢[3]，受到越來越多的關注和重視。美國1973—2004年NENs的發病率由1.1/100 000上升至5.3/100 000，提高近5倍[4]。由于該病在臨床各科室中均不是常見疾病，目前的文獻主要為小樣本量研究。本研究通過回顧性分析161例GI-NENs患者的臨床資料，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學第一附屬醫院2011年8月至2016年12月收治的161例GI-NENs患者。所有患者均接受病理切片檢查并明確診斷為GI-NENs，病理切片均經免疫組化處理且腫瘤標志物至少檢測突觸素(Synaptophysin，Syn)、嗜鉻素A(Chromogranin A，CgA)、Ki-67陽性率中的兩項。

1.2 研究方法收集161例GI-NENs患者的性別、年齡、臨床表現、遺傳情況、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學檢查結果以及腫瘤標志物等信息，采用回顧性調查分析方法研究GI-NENs的臨床特點。參照WHO 2010年制定的GI-NENs標準對腫瘤進行分析。

1.3 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，頻數資料采用χ2檢驗分析，計量資料采用方差分析(F檢驗)或秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 整體情況161例患者中，男104例(64.60%)，女57例(35.40%)，男女比例為1.8∶1，年齡為21～81歲，中位年齡54歲。見表1。發生于胃部的腫瘤67例(41.61%)，十二指腸14例(8.70%)，空、回腸3例(1.86%)，結腸5例(3.11%)，直腸72例(44.72%)。161例患者均為散發，無家族聚集現象。僅15例(9.32%)患者出現NENs的典型臨床癥狀，其中皮膚潮紅4例，腹瀉11例，其余患者出現的臨床癥狀均為腫瘤生長引起的癥狀。

表1 GI-NENs的年齡與性別分布情況(n)

2.2 消化道不同部位NENs的性別分布情況發生于胃、小腸、結直腸的NENs男女比例分別為：3.79∶1、1.13∶1、1.20∶1。發生于不同部位的患者性別比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較后發現，發生于胃與結直腸的患者性別比較，差異有統計學意義(P<0.05)，發生胃與小腸、小腸與結直腸的患者性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 消化道不同部位NENs的年齡分布情況發生于胃的NENs平均年齡為(58.24±9.44)歲，小腸為(55.41±8.65)歲，結直腸為(51.08±10.86)歲，通過方差分析可知不同部位間的NENs發病年齡差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較后發現，胃與結直腸的NENs發病年齡差異有統計學意義(P<0.05)，胃與小腸，小腸與結直腸的發病年齡差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 消化道不同部位NENs的性別分布情況(n)

表3 消化道不同部位NENs的年齡分布情況(n)

2.4 消化道不同部位NENs的病理分級特征在161例病例中，有2例患者的病理結果無法評估病理分級，不參與此部分研究。余159例病例中，G1期71例，占44.65%，G2期35例，占22.01%，G3期53例，占33.33%。消化道不同部位的病理分級差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較后發現，發生于胃與結直腸，小腸與結直腸的NENs病理分級差異有統計學意義(P<0.05)，發生于胃與小腸的NENs病理分級差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5 消化道不同部位NENs的腫瘤大小分布特征使用腫瘤最大直徑代表腫瘤大小。在161例病例中，有54例因接受內鏡下治療或患者拒絕手術，未測腫瘤最大直徑，此部分不參與分析。其余107例患者均測得腫瘤最大直徑。消化道不同部位的腫瘤最大直徑情況如圖1所示。對不同部位的3組數據進行F檢驗，發現組間差異有統計學意義(F=9.728，P<0.05)，兩兩比較后發現，發生于胃與結直腸的NENs腫瘤大小差異有統計學意義(P<0.05)，發生于胃與小腸、小腸與結直腸的NENs腫瘤大小差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 消化道不同部位NENs的病理分級情況(n)

圖1消化道不同部位NENs的腫瘤最大直徑分布情況

2.6 消化道不同部位NENs的免疫組化結果在本研究的161例患者中，117例患者有CgA結果，160例患者有Syn結果，159例患者有ki-67陽性率結果。CgA與Syn結果以陰性(-)、弱陽性(-+)、陽性(+)表示，ki-67陽性率以百分比數值表示。消化道不同部位NENs的CgA與Syn結果情況如表5所示，ki-67陽性率分布如圖2所示。CgA在所有部位的總體陽性率為37.61%，其中胃、小腸、結直腸的陽性率分別為65.85%、25.00%、20.31%。消化道不同部位NENs的CgA結果差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較后發現，胃與小腸、胃與結直腸、小腸與結直腸的CgA結果差異有統計學意義(P<0.05)。Syn在所有部位的總體陽性率為96.86%，其中胃、小腸、結直腸的陽性率分別為95.52%、94.12%、97.37%，消化道不同部位NENs的Syn結果差異無統計學意義(P>0.05)。消化道不同部位NENs的ki-67陽性率數據方差不齊，采用秩和檢驗分析，差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較后發現，胃與結直腸，小腸與結直腸的ki-67陽性率差異有統計學意義(P<0.05)，胃與小腸的ki-67陽性率差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 消化道不同部位NENs的CgA、Syn情況(n)

圖2消化道不同部位NENs的ki-67陽性率分布情況

2.7 消化道不同部位NENs的轉移特點因部分患者行內鏡下腫瘤切除，術后未行完整的影像學檢查，因此轉移情況未知。在161例患者中，有137例已知其詳細的淋巴結轉移情況，有141例已知其詳細遠處轉移情況，此部分僅分析已知轉移情況的病例。在137例有淋巴結轉移數據的患者中，淋巴結轉移陽性為38例，占比27.74%。在141例有遠處轉移數據的患者中，遠處轉移陽性為27例，占比19.15%。消化道不同部位NENs的淋巴結轉移情況差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較后發現，胃與小腸、胃與結直腸的淋巴結轉移情況差異有統計學意義(P<0.05)，小腸與結直腸的淋巴結轉移情況差異無統計學意義(P>0.05)。消化道不同部位NENs的遠處轉移情況差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較后發現，胃與結直腸的遠處轉移情況差異有統計學意義(P<0.05)，胃與小腸、小腸與結直腸的遠處轉移情況差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 消化道不同部位NENs的轉移情況(n)

3 討論

NENs是一種相對罕見的腫瘤類型，約占所有惡性腫瘤的2%，其中最常見的發病部位是胃腸道[5]。雖然對于此病的研究從40 a前就已經開始，但目前認識仍顯不足，循證文獻也相對缺乏。因此，了解GI-NENs的臨床特點和病理特征對臨床診斷和治療該病有積極的意義。

3.1 GI-NENs的性別年齡分布在161例患者中，男性占比達到64.60%，女性僅占35.40%，說明GI-NENs的發病可能有性別差異。考慮這種情況可能與不同性別患者激素水平不同相關，例如雌激素水平可能對發病產生影響，但暫無其他證據支持。本研究中患者發病年齡為21～81歲，中位年齡54歲，患者發病年齡多在40～69歲，占85.71%，發病年齡高峰為50～59歲，占36.65%。在60歲前，GI-NENs的發病率隨年齡增大而增大，60歲以后逐漸下降。本次研究中未見兒童患者。

3.2 GI-NENs的臨床特點與診斷情況NENs可以分泌多種生物活性物質，并引起類癌綜合征，典型的類癌綜合征伴有水樣腹瀉、潮紅、支氣管痙攣和心臟病變等[6]。在本研究的161例患者中，僅有15例患者出現了上述典型癥狀，占9.32%，其中4例為頭面部及軀干皮膚潮紅，11例為腹瀉。一方面說明GI-NENs的臨床表現可能并無顯著特異性，大多數患者是因腫瘤生長引起的癥狀前來就診。另一方面，也可能是由于患者和臨床醫生對于該病臨床癥狀認識有限，在問診時往往忽略這些不明顯的癥狀，導致病歷信息中典型癥狀出現的情況較少。在161例患者中，僅有1例在未見病理檢查及免疫組化結果時即擬診為NENs，其余160例初步診斷時均未診出，后根據病理檢查及免疫組化結果進一步診斷為NENs。考慮與該病臨床癥狀特異性較低有關，很難通過患者描述的癥狀進行準確診斷。即使經消化道內鏡檢查，NENs的外觀也與腺癌無明顯差異，易造成誤診。現在臨床上主要靠病理切片檢查及免疫組化檢查結果診斷本病，其中神經內分泌標志物Syn和CgA的免疫染色對確定腫瘤是否為NENs十分重要，腫瘤的增殖活性主要通過核分裂象數或ki-67陽性指數進行評估。

3.3 消化道不同部位NENs的對比分析Dasari等[7]研究顯示，近20 a以來直腸NENs的發病率上升顯著，已成為NENs的最好發部位之一。本研究的161例患者中，67例發生于胃部，占64.60%，17例發生于小腸，占10.56%，其中十二指腸14例，空、回腸3例，77例發生于結直腸，占47.83%，其中結腸5例，直腸72例。可以發現，大多數GI-NENs發生于直腸和胃。經過進一步分析發現，發生在消化道不同部位的NENs在多個方面具有顯著差異，尤其是發生于胃和結直腸的NENs差異更加顯著。發病年齡、病理分級、腫瘤直徑、轉移情況被認為是影響GI-NENs預后的獨立危險因素[8]，這些因素在不同部位的NENs中差異很大。在年齡分布方面，胃與結直腸的NENs發病年齡有顯著差異，其中胃NENs發病年齡往往更高。在性別分布上，胃NENs的男性患者占79.10%，男性顯著高發，結直腸NENs的男性患者占54.55%，男女比例較為平均。病理分級方面，發生于胃的NENs有60.61%的患者達到G3級，在小腸有37.50%，在結直腸僅9.09%。胃和小腸的NENs相比結直腸往往病理分級更高。免疫組化結果方面，目前常用的腫瘤標志物包括血清CgA和Syn等，他們因更敏感和更易檢測，比以往的尿5-羥吲哚乙酸等標志物更受歡迎，并已在臨床廣泛應用[9]。CgA在胃、小腸、結直腸的陽性率分別為65.85%、25.00%、20.31%，且互相均有顯著差異，Syn在各部位的陽性率無明顯差異，均超過90%，比CgA的敏感性更高，ki-67陽性率在結直腸NENs中明顯比胃和小腸更低。在轉移方面，有流行病學研究報道GI-NENs出現遠處轉移的病例約占所有發病病例的13.64%，最常見的轉移部位是肝臟，占所有轉移患者的72.84%[10]，本研究中，淋巴結轉移和遠處轉移患者分別占比27.74%和19.15%，且胃NENs比小腸和結直腸NENs的淋巴結轉移風險更高，胃NENs比結直腸NENs遠處轉移風險更高，因此，臨床上對胃NENs的患者應行更加完善的影像學檢查并密切隨訪。

綜上，GI-NENs男性比女性多發，發病年齡多為40～70歲，多發生在直腸與胃。發生于胃的NENs相較結直腸NENs男性比例更高，發病年齡更大，病理分級更高，CgA陽性率更高，ki-67陽性率更高，淋巴結轉移及遠處轉移的風險更大。了解GI-NENs的臨床病理特征及分布特點，尤其是發現不同部位NENs的差異，對于臨床診斷及治療具有重要的意義。