單中心兒童搶先腎移植回顧性分析

易明，豐貴文

(鄭州大學第一附屬醫院 腎移植科，河南 鄭州 450052)

搶先移植指終末期腎臟病(end-stage kidney disease，ESRD)患者在開始維持性透析前進行腎臟移植。搶先移植能有效避免因透析導致的并發癥，目前公認其是治療成人ESRD的最佳手段。對于ESRD兒童而言，由于透析對患兒認知、生長發育、內環境穩態和整體壽命均有不利影響，移植是目前治療ESRD兒童的最佳手段。但對兒童實施搶先移植能否使患兒獲益，目前尚未達成共識。早期有小樣本研究報道兒童搶先移植與非搶先移植在人腎存活方面沒有差異[1-2]，但近期國外多中心大樣本研究報道搶先腎移植與規律透析后腎移植相比，移植前的規律維持性透析增加了患兒移植失敗和術后死亡的風險[3]。我國兒童腎移植開展較晚，盡管最近幾年數量與質量均大幅提高，但相關深入研究仍有欠缺，對我國ESRD病兒童是否適合開展搶先腎移植未見報道。因此，本文總結鄭州大學第一附屬醫院腎移植科開展ESRD患兒搶先移植病例，對其臨床效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性單中心病例研究，納入2007年1月至2019年5月鄭州大學第一附屬醫院實施術前未進行常規維持性透析的腎移植受者(年齡≤17歲)。所有供-受者ABO血型均符合輸血原則，且無腎移植手術禁忌證。

1.2 倫理學審核公民死亡捐獻(deceased donor，DD)腎臟均符合衛生部頒布的《中國公民逝世后器官捐獻分類標準Ⅱ類標準》[4]。親屬活體捐獻(living donor，LD)腎臟經河南省人體器官移植技術臨床應用倫理委員會討論通過，并經河南省衛生健康委員會審批。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準通過，被研究者均簽署本研究知情同意書。

1.3 手術方法DD來源供體器官獲取手術采用原位灌注整塊切取法，選擇管徑與供者主動脈直徑匹配的管道(如吸痰管、輸血器管道等)進行灌注，將供者肝臟、雙側腎臟一并取出，均使用靜態冷藏法保存供腎。LD來源供體依據親屬活體腎移植診療指南，供腎采用開放取腎的方法，具體操作詳見指南[5]，切取供者右側腎臟。對所有受者均采用L形弧形切口。采用常規手術方式，選取供脈腎動脈-髂內動端端吻合，常規截取供腎動脈開口腹主動脈2～3 mm處，吻合前將髂內動脈斜行剪開，擴大髂內動脈內徑。供腎靜脈髂外靜脈端側吻合，應用左腎前將左腎靜脈修剪成斜面，應用右腎前通過修整下腔靜脈擴大右腎靜脈長度及內徑。

1.4 免疫抑制方案兒童受體術中和術后給予抗胸腺細胞球蛋白(anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG)[6]，術中劑量為1.5 mg·kg-1，持續靜脈滴注4～6 h，術后劑量為1.5 mg·kg-1，每日1次，連續應用3 d。術后免疫抑制方案均為他克莫司、嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素。他克莫司劑量：根據患兒CYP3A5基因型決定起始劑量0.15～0.25 mg·kg-1·d-1[7]，根據血藥濃度調整維持劑量。嗎替麥考酚酯劑量：體質量<20 kg，每次劑量0.25 g，每日2次；體質量20～50 kg，每次劑量0.5 g，每日2次；體質量>50 kg，每次劑量0.75 g, 每日2次，血藥濃度時間下曲線面積維持在30～60 mg·L-1，若出現嚴重骨髓抑制等不良反應考慮減量。糖皮質激素劑量：術中靜滴甲強龍針10 mg·kg-1·d-1，術前3 d甲強龍劑量為10 mg·kg-1·d-1，術后第4、5天劑量為每日0.08 g，術后第6天起口服激素強的松，每日10～25 mg，術后3個月劑量為每日2.5～5 mg，術后酌情盡早停止激素使用。術后若發生急性排斥，常規給予激素沖擊治療，必要時給予ATG治療。術后14 d常規口服更昔洛韋預防巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，復診CMV-Ig陽性者口服更昔洛韋2個月。

1.5 圍手術期處理依據《中國兒童腎移植臨床診療指南》對患兒進行術前評估和處理[8]，心臟射血分數(cardiac ejection fraction，EF)值調整在55%以上，血紅蛋白在85 g·L-1以上。術后常規應用廣譜抗生素聯合更昔洛韋10～14 d預防感染，對DD受者應用卡泊芬凈1 mg·kg-1·d-1，10 d，術后3 d加服復方新諾明預防卡氏肺囊蟲病，直至術后3個月。術后當天留取血培養，術后1周常規行血、痰及引流液培養，拔除導尿管后留取尿培養，對培養結果陽性者調整免疫方案及使用敏感抗生素。對部分患者術后給予抗凝治療。術后3～5 d中心靜脈壓保持在0.8～1.2 kPa，血壓控制在80～120/40～70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血清白蛋白濃度在40 g·L-1以上。

1.6 隨訪出院前1～5 d發放《腎移植隨訪手冊》，記錄生命體征變化。術后前3個月每周隨診，3～6個月每2～4周隨診，術后6個月每月隨診，術后12個月后可延長至3個月隨診1次，規律檢測血生化指標，鈣調磷酸酶移植劑谷濃度，淋巴細胞免疫分析，血、尿BK病毒含量，群體反應抗體及CMV。對術后病情不穩定如血肌酐不明原因升高、供者特異性抗體陽性患者等，增加隨訪頻率，對未按時隨訪患者進行電話隨訪。

2 結果

2.1 一般資料共納入12例受者，供者詳細資料詳見表1，受者詳細資料見表2、3。供腎中LD與DD比例為11∶1，供受者男女比例均為8∶4，供者平均年齡為(13.89±4.52)歲，供者平均體質量為(39.33±8.75)kg。受者平均年齡為(13.61±1.70)歲，受者平均體質量為(39.00±4.67)kg。術前受體群體反應抗體均<15%，供受體淋巴細胞毒交叉配合試驗均陰性。

表1 供體基本資料

注：LD—活體捐獻；DD—死亡捐獻。

表2 受體基本資料

表3 受體HLA錯配情況及冷熱缺血時間

注：HLA—人類白細胞抗原。

2.2 術后腎功能恢復情況12例供腎動脈均為單支血管，手術順利，術前及術后1 d、1周、3個月、6個月、12個月、12～83個月血肌酐水平分別為(660.11±104.03)、(219.78±22.45)、(90.67±18.01)、(80.56±12.77)、(74.00±11.82)、(88.33±9.54)、(84.54±13.68)mol·L-1，出院時腎功能及隨訪最近的腎功能見圖1。1例親屬活體供腎者最近一次隨訪腎功能為109 μmol·L-1，腎功能良好。腎功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)定義標準為術后1周進行血液透析替代治療[9]。

圖1 出院時及隨訪期末血清肌酐水平

2.3 術后不良事件及人腎存活情況1例LD受體術后4周發生移植腎感染，清創并充分引流，給予敏感抗生素等治療后恢復，1例DD受者術后8個月發生急性T細胞介導排斥反應(穿刺活檢證實)，接受甲強龍沖擊治療后好轉。術后隨訪時間中位數為16.5(5～83)個月，隨訪至今人腎存活率為100%，隨訪期內所有搶先移植受者及1例親屬供者腎功能均穩定。

3 討論

兒童腎臟移植有其特殊之處，相對于成人來說，ESRD患兒身體更弱，術前情況往往更加復雜，對腎移植圍手術期處理提出更高的要求。長期規律維持性透析不僅增加患兒心臟負荷，而且影響患兒遠期存活。此外由于目前透析技術的限制，透析期間留置管道或血管通路可增加患者感染的風險。即使患兒有機會實施腎移植術，術前長期透析也會影響患兒的生長發育，從而影響其身心健康。因此，對腎移植患兒應否搶先移植更加引起臨床醫生的興趣。

搶先移植一方面能使ESRD患兒規避透析，從而避免透析相關并發癥，如透析通道的感染、血栓等，相關文獻報道透析時間大于12個月可使患兒移植手術失敗的風險增加52%，透析時間大于18個月可使患兒死亡風險增加89%[3]；另一方面也可使患兒獲得良好的人腎存活，本研究進行較長時間的隨訪，人腎存活仍可達到100%。搶先移植療效良好，然而由于供腎短缺，腎臟內科醫生與移植外科醫生缺乏有效溝通等原因導致大多數兒童受者喪失了搶先移植的機會。就目前情況而言，鄭州大學第一附屬醫院搶先移植的比例僅為5.94%(12/202)，所占比例較低。因此，大多數ESRD患者術前需要一段時間的透析治療，血液凈化技術也就成了維持ESRD患者生命的必要措施。但是，對ESRD患者是否必須術前透析治療，如果供受者均合適的情況下，能否在透析前實施搶先腎臟移植尚有爭議。既往對成人患者相關研究開展比較多。Papalois等[10]稱其不僅能延長受者的生命，也能很好地延長移植腎的壽命。Unsal等[11]對344例成人受者進行了長達3 a的隨訪，最終發現搶先移植受者在人腎存活方面明顯優于透析后移植患者。在兒童搶先腎移植領域研究相對較少，早期有個別單中心小樣本報道，術前規律維持性透析后腎移植與搶先腎移植對兒童受者的預后基本是等效的，甚至搶先移植預后稍差[12]。而Vats等[13]做了一項針對2 495例北美兒童腎移植受體的研究，其中納入搶先移植受者625例，發現搶先移植雖然沒有改變DD受者的預后，但可改善LD腎移植受者的預后。Cransberg等[14]研究了1990—2000年1 111例歐洲兒童腎移植患兒，其中156例患兒接受了無透析移植，結果表明對于LD搶先移植受者的預后與透析后移植受者相當，但搶先移植可以明顯提高DD受者移植物的遠期存活。以上研究表明，搶先移植可改善兒童受者預后，但由于早期移植技術、免疫方案的局限性，搶先移植的優勢未充分展現。近年來隨著移植綜合水平的不斷提高，新型免疫抑制藥物和免疫方案的不斷更新，搶先移植的優勢充分展現。Amaral等[3]對1 668例美國搶先移植患兒進行平均4.8 a的隨訪發現，移植前透析顯著增加了移植手術失敗和術后死亡的風險。

國內開展ESRD兒童搶先移植中心不多，究其原因可能有以下幾點：(1)相對于成人腎移植，兒童腎移植技術有特殊性，僅有少數單位開展兒童腎移植，對患兒圍手術期的管理認識不足，對搶先移植的優缺點缺乏系統性研究；(2)社會普遍對腎移植認識不足，兒科醫生對腎移植療效也不甚了解，導致ESRD患兒與移植外科醫生之間缺乏溝通的橋梁；(3)供體器官分配系統尚需完善，導致兒童在早期器官分配中不享有“優先權”，這個問題最近已經得到部分解決；(4)由于兒童受體與成人供體不匹配，導致成人供腎在ESRD患兒中應用受限。本研究數據表明我國現階段兒童搶先移植的供體主要來源為公民逝世后器官捐獻，尤其對于低齡ESRD患兒，DD供腎幾乎成為其唯一供腎來源。Knight等[15]通過問卷調查的形式發現美國兒童搶先移植的主要障礙是對患者進行的搶先移植宣教。我國情況也與此基本相似，限制我國搶先移植的主要原因是供體和移植理念宣教的缺乏，因此，加強器官捐獻與搶先移植理念的宣傳，加強兒童腎病科與移植外科的溝通和交流是發展搶先移植的兩個重要方向。

綜上，兒童搶先移植能取得良好的臨床效果，規避透析及透析相關并發癥是其主要優勢。但是我國目前開展搶先移植最大的瓶頸在于供體的缺乏，因此，應該加強宣傳器官捐獻，充分挖掘供體來源，同時不斷加強與兒童腎病科的溝通，做到盡早轉診，盡早評估，盡早移植。