運動處方應用于非酒精性脂肪性肝病患者治療作用和安全性評價*

張亞男，范竹萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是世界上最常見的慢性肝病，是終末期肝病和肝細胞癌的主要病因之一，與代謝綜合征和肥胖密切相關[1]。NAFLD 包括非酒精性脂肪肝(non- alcoholic fatty liver， NAFL) 和非酒精性脂肪性肝炎(non- alcoholic steatohepatitis， NASH)兩種病理學類型[2]。目前，尚無確切有效的治療NAFLD患者的藥物。一直以來，運動都被認為對改善肝內脂肪堆積有顯著的效果[3]。有氧運動(aerobic exercise，AE)、抗阻運動(resistance exercise，RE)和高強度間歇運動(high-intensity interval exercise，HIIT)都被證實對脂肪性肝病有改善作用。不同形式的運動減少肝內脂肪的效果相近[4]。運動處方是指由運動健康指導師、運動處方師、康復醫師、康復治療師、社會體育指導員或臨床醫生等專業人員依據鍛煉者的年齡、性別、個人健康信息、醫學檢查、體育活動的經歷和體質測試結果，如心肺耐力等，以健身或治療慢性病為目的，以處方的形式，制定系統化、個性化的體育活動指導方案。雖然運動是NAFLD和NASH管理的基石之一，但與其他疾病，如2型糖尿病，相比，運動干預NAFLD的研究起步較晚，而且多為原則性運動干預，缺乏個體化精確的運動處方內容。不同階段NAFLD的嚴重程度不同，對運動的耐受度也不同，而運動干預是否產生相關的損傷、安全性如何，則較少有研究涉及。國際上發布的關于NAFLD防治指南均推薦將運動作為治療的一部分。美國肝病研究協會(American Association for the Study of Liver Diseases)和美國胃腸病學學院和美國胃腸病學協會(American College of Gastroenterology, and American Gastroenterological Association)聯合發布的指南推薦采取中等強度的運動[5]，而歐洲肝臟研究協會-歐洲糖尿病研究協會-歐洲肥胖研究協會[European Association for the Study of the Liver (EASL)，European Association for the Study of Diabetes (EASD)，European Association for the Study of Obesity (EASO)]聯合發布的指南肯定了抗阻運動的益處，并推薦每周進行150～200分鐘的中等強度的有氧運動[6]。然而，由于NAFLD的疾病譜包含從NAFL、NASH、NASH相關肝纖維化、肝硬化和肝癌等一系列疾病，不同病期的NAFLD可能需要不同形式的運動干預，而根據患者自身病情和運動能力，也需要選擇個體化的運動強度、運動時間和不同運動方式的組合。這些都是目前各指南尚未明確指出的問題。另外，以往大多運動干預NAFLD患者的研究多以體質量變化和肝酶水平變化為治療終點，如在一項含30例經組織學確診的NASH患者的研究顯示，與那些沒有運動干預的患者比，中等強度有氧運動干預組患者血清丙氨酸氨基轉移酶水平顯著降低[7]，但對其他指標的改變，如肝纖維化和肝硬化的變化，研究結論并不一致。本研究制定了個體化的運動處方，觀察了對NAFLD患者的療效和安全性情況。

1 資料與方法

1.1 研究設計和納入標準 2017年10月～2018年3月在仁濟醫院健康保健中心進行健康檢查者，招募經超聲檢查診斷為脂肪性肝病，年齡為20～70歲的人群。排除標準為：病毒性肝炎、過量酒精攝入(男性>30 g/d，女性20 g/d)[8]、存在重要臟器功能不全、癌癥、糖尿病或心電圖檢查提示異常。所有受試者簽署了知情同意書。本研究已通過仁濟醫院醫學倫理委員會審核。

1.2 超聲檢查 使用帶3.5 MHz探頭的高分辨率B型超聲系統(德國西門子ACUSON X300)行腹部超聲檢查(腹部超聲檢查可以檢出>20%肝脂肪變性)[9]。根據亞太非酒精性脂肪性肝病工作組和中國肝病學會的建議，被診斷為NAFLD的參與者具有以下至少兩種情況：a)肝臟相對于腎臟的彌漫性回聲增強；b)超聲波束衰減；c)肝內結構可視性變差，且無過度飲酒史和其他肝臟疾病[10,11]。

1.3 肝臟脂肪含量和肝臟彈性檢測 使用海斯凱爾FIBROTOUCH-FT5000檢測。測量時，患者仰臥，右手放在頭后，暴露右側肋間隙。取劍突水平線、右腋中線或肋骨下緣所包括的區域為檢測區域。探頭垂直，緊貼于皮膚，經肋間隙檢測。以10次成功測定值的中位數為最終測定值。得到肝臟硬度測定(liver stiffness measurement， LSM)值，判定肝纖維化程度，并得到肝臟脂肪受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)判定脂肪變程度。參照《瞬時彈性成像技術(TE)臨床應用專家共識(2018年更新版)的標準》，以LSM≥8.0 kPa為肝臟彈性異常，CAP≥240dB/m，而<265dB/m為肝臟輕度脂肪變性 ，CAP≥265dB/m為肝臟中度脂肪變性。

1.4 基本資料采集和其他臨床指標檢測 進行問卷調查，內容包括現病史、既往史、煙酒史、用藥史、過敏史、體力活動或運動習慣、家族史。根據病歷資料，記錄血壓、心電圖、肝腎功能、空腹血糖、血脂。

1.5 分組方法 對受試者進行編號，自www.random.org隨機數字發生器下載隨機序列進行隨機分組。將59例受試者分為運動組(E組)和對照組(N組)

1.6 運動處方的制定 使用全套“健民4型國民體質測試”設備(由上海體育學院陸大江教授提供)進行運動前篩查和身高、體質量測量。以體質量(kg)除以身高的平方(m2)得到體質指數(BMI)。使用Inbody體成分測試儀(Inbody370，韓國)測量全身脂肪含量(fat mass of whole body，FMWB)、全身肌肉含量(lean mass of whole body，LMWB)、體脂百分比(FAT%)和腰圍(waist circumference，WC)。E組受試者佩戴 “健康豆”運動和心率監測手環，收集基礎運動量2 w。以基礎運動量、運動習慣和重大疾病史為基礎，使用“健康評估系統V1.0”軟件(上海體育學院陸大江老師提供)制定運動處方。運動處方的制定考慮到了安全界限和有限界限，主要以心率為指標，運動時安全有效的心率為最大心率的60%～85%，計算公式為(220-年齡)×(0.6～0.85)。運動處方包含以下內容，1)有氧運動：分為負重運動、無負重運動。根據疾病史和體適能測試結果，當NAFLD患者無肌肉、骨骼病變時，選擇步行、慢跑。伴肌肉骨骼病變或肥胖自身負重過高者，選擇水中運動、坐式功率自行車等。推薦強度為中等強度至較大強度的有氧運動。每日有氧運動持續時間為30 min。2)抗阻運動：運動方式選擇自由負重、彈力帶、啞鈴。每組運動重復8～12次，每日3組，組間間隔2～3 min，運動干預持續3 m。所有受試者下載軟件，佩戴相應可穿戴監測設備。研究人員每日監測并與目標運動量進行比較，通過微信、電話等方式提高受試者依從性，完成監督。抗阻運動每日10 min，由研究人員以視頻方式，監督其完成。

1.7 飲食原則 對受試者進行標準化飲食推薦，每日推薦推送可選擇食譜及飲食建議。

2 結果

2.1 受試者基本特征和干預前后指標比較 最終納入研究的受試者59例(男42例，女17例，平均年齡為(45.7±8.4)歲，被隨機分為運動干預組(E組)33例和對照組(N組)26例。研究開始前，兩組受試者在BMI、全身肌肉脂肪含量、肝功能、血脂、LSM和CAP方面均無顯著性差異(表1)。在干預三個月后，E組受試者療效顯著(表1)。

表1 兩組受試者干預前后指標比較

與對照組比，①P<0.05

2.2 安全性評價 在干預進程中，無受試者因運動出現嚴重的不良反應，無受試者因運動不能耐受而退出干預計劃。所有受試者腎功能、血壓、心電圖、血常規、尿常規無明顯異常。無受試者出現運動性損傷。在E組受試者中，有3人基線時丙氨酸氨基轉移酶水平略高于正常參考值(75 U/L)，在干預結束后降至正常。

3 討論

我們的生理結構本來就是為運動而設計。每天久坐時間增加一小時，患NAFLD的風險就增加4%。久坐還會增加二型糖尿病的風險[12]。久坐和缺乏運動也是全球心血管疾病和全因死亡率的主要風險因素之一[13]。與之相對的，運動能夠對多種疾病，如心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病等帶來有益的作用[14-17]。

有相當多的研究證明運動對NAFLD有改善作用。2017年的一項Meta分析除了納入隨機試驗，還包含了回顧性隊列研究，共包含了6000例NAFLD患者，結果顯示出運動可以顯著減少肝內脂肪含量。有氧運動、抗阻運動和高強度間歇運動均可降低肝臟脂肪變性程度。盡管抗阻運動可能消耗的能量更少更適合心肺耐力較低的患者，但綜合來看以上三種運動降低肝內脂肪含量的作用類似。

對于非酒精性脂肪性肝病患者，運動干預結果的評價多關注體質量和酶學變化。在一些以肝內脂肪含量和肝臟硬度作為評價指標的運動干預研究中，運動降低肝內脂肪含量的作用得到了肯定，而運動對反映肝纖維化的肝臟硬度值的作用卻不盡一致。檢測肝臟硬度的研究結果發現有氧運動降低了肝內脂肪，但干預組和對照組肝臟硬度的變化無顯著差異。高強度有氧運動干預后，肝內脂肪含量顯著減少、肝臟硬度也顯著下降了。

我們的研究中制定了更加明確的運動處方，在干預前進行了健康篩查，在干預過程和結束后都有安全性評價，即使體質量基數較大者也未出現相關運動損傷，如關節損傷等，表明NAFLD患者對運動干預的耐受性較好。運動處方的制定考慮了體適能測定，更加個性化。