恩替卡韋治療乙型肝炎病毒攜帶者合并肺結核患者臨床療效分析*

方利娟，吳雄飛

我國乙型肝炎病毒(HBV)和結核分枝桿菌感染發生率高，因此肺結核合并HBV攜帶狀態較常見。在抗結核治療過程中，有可能誘發藥物性肝損傷(DILI)，在HBV攜帶者更常見[1]。由于肝損傷的發生，常導致抗結核治療中止或失敗[2，3]。我們針對合并HBV攜帶者的肺結核患者，在優化抗結核治療方案的同時給予恩替卡韋治療，減少了肝損傷的發生，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年5月～2018年12月我院感染病科治療的HBV攜帶者合并肺結核患者164例，男性86例，女性78例；年齡為21～69歲，平均年齡為(41.2±5.2)歲。血清HBV標記物陽性，肝功能指標正常。肺結核的診斷符合相關防治指南的標準，痰涂片提示結核桿菌陽性，無原發性心、腦和腎功能異常，無高血壓和糖尿病等基礎疾病。排除標準：①酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌；②長期或3個月內使用過引起肝臟損傷的藥物；③有飲酒史者；④哺乳期或妊娠期婦女。將患者分成兩組，兩組基礎資料比較，無顯著性相差(P>0.05)，具有可比性。患者給出知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 兩組患者均采取4HREZ/4ER方案進行抗結核治療。觀察組患者在此基礎上使用恩替卡韋 (中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，1次/d。

1.3 檢測項目 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU5800全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海酶聯生物科技有限公司)；使用美國ABI公司提供的7500型熒光定量PCR分析儀檢測血清HBV DNA(德國羅氏公司)；使用美國貝克曼庫爾特公司提供的CytoFLEX流式細胞儀檢測外周血淋巴細胞亞群。

2 結果

2.1 兩組肝功能和HBV DNA水平變化的比較 在治療后8周末，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05)，觀察組血清HBV DNA已經轉陰，與對照組比，差異顯著(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肺結核病灶變化情況比較 在治療8周末，觀察組療效顯著優于對照組(P<0.05，表2)。

表1 兩組肝功能和比較

與對照組比，①P<0.05

表2 兩組肺結核變化(%)情況比較

2.3 兩組外周血淋巴細胞亞群變化的比較 在治療8周末，觀察組CD4+細胞百分比升高，CD8+細胞百分比下降，與對照組比，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組外周血淋巴細胞亞群變化的比較

與對照組比，①P<0.05

2.4 兩組不良反應發生率比較 在治療8周末，對照組肝損害發生率顯著高于觀察組(P<0.05，表4)。

2.5 兩組更改抗結核治療方案情況比較 在治療3月末，對照組因發生肝損害而被迫部分停用或終止抗結核治療情況顯著高于觀察組(P<0.05，表5)。

表4 兩組不良反應發生率(%)比較

與對照組比，①P<0.05

表5 兩組更改抗結核治療方案情況(%)比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺通過肝細胞毒性作用和變態反應均對肝功能有損害，可導致藥物性肝損傷，嚴重者甚至發生肝衰竭[4-7]。研究報道HBV感染者合并肺結核在抗結核治療后肝損害發生率達59%[8-10]。

恩替卡韋與其它核苷(酸)類藥物相比，治療效果更顯著，能夠有效抑制HBV反轉錄酶[11-14]，并且能夠長時間抑制病毒復制，而不對人體DNA產生不良影響[15]。有人研究應用恩替卡韋抗病毒治療肺結核合并HBV攜帶者發現，抗病毒組患者應用恩替卡韋治療后血清肝功能指標，如ALT和AST以及血清HBV DNA載量均顯著低于未行抗病毒治療的對照組患者[16,17]。本研究在抗癆和抗病毒治療8周后，觀察組血清肝功能指標無明顯變化，而對照組血清ALT和AST水平有不同程度的升高，表現為肝損傷已經出現，觀察組血清HBV DNA載量下降，已呈病毒學應答，說明恩替卡韋的應用有效地降低了血清HBV DNA水平，減少了因抗結核藥物應用引起的肝臟損傷。觀察組肺部結核病灶吸收率較對照組高，且觀察組病灶顯著吸收和吸收發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義。兩組患者痰涂片細菌轉陰率比較無統計學差異，說明抗結核治療對結核桿菌引起的炎性反應有較好的治療效果，抑制了細菌生長和繁殖[18-20]。觀察組外周血CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+細胞比值較對照組有所升高，CD8+細胞百分比較對照組有所下降，差異均有統計學意義(P<0.05)，結果表明觀察組抗病毒藥物的使用對患者免疫功能有改善作用，可能維持了免疫監視功能，而不發生病毒再激活。兩組患者在治療過程中發生不良反應主要有惡心嘔吐、頭暈、乏力、肝區不適、血磷升高、血清肌酸激酶升高或肌酐升高等。觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義，說明恩替卡韋聯合抗結核藥物治療能減輕抗結核藥物引起的不良反應，提高了患者接受臨床治療藥物的依從性。觀察組發生抗結核藥物耐藥的比例較低，而對照組可能因為抗結核治療的中斷或換藥而發生部分耐藥現象。在抗結核藥物治療過程中部分停止了所選的抗結核藥物，部分暫時終止抗結核治療，說明抗病毒治療在減少耐藥或更換抗結核治療方案方面起到了一定的作用。慢性HBV攜帶者罹患肺結核時，在長期使用抗結核藥物治療時，由于藥物引起的肝臟損傷，或藥物誘導的HBV再激活，病毒再次在體內復制活躍，更增加了肝臟損傷的發生機會，不良反應加重，導致治療的中斷或終止，增加了臨床治療的困難。由于肝臟損傷引起的抗結核藥物的反復停用，導致抗結核治療不規范，極易誘發結核菌耐藥，導致治療失敗。

本研究觀察組在抗結核治療的同時應用恩替卡韋預防性抗病毒治療，能抑制HBV復制，減少藥物誘導的肝損傷的發生，使抗結核治療順利進行，加快了病灶炎癥的吸收和病情好轉,不良反應少，耐藥發生率低，被迫更換抗結核治療方案發生率也低，安全性較高，說明應用恩替卡韋治療具有十分優良的臨床效果。在臨床實踐中，發現肺結核患者合并HBV感染或甚至是合并慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化的情況較普遍，給臨床治療提出了挑戰。我們在選擇抗結核治療方案時，往往選擇的藥物較多，劑量較大，本身就容易引起抗結核藥物性肝損傷的發生，而合并存在的乙型肝炎病毒感染更是潛在的病情急性加重的因素。因此，在抗結核治療之前，應常規檢查血清HBV和HCV標記物，早期發現合并存在的病毒感染。對于合并病毒感染的肺結核患者，應不管血清病毒水平如何，而在抗結核治療的同時加用抗病毒藥物預防性治療，以防止病毒再激活導致的抗癆治療中斷或肝衰竭的發生。我們不建議常規應用所謂的護肝藥物治療，以免增加藥物性肝損傷發生的機會。