肝移植術后缺血型膽道病變發生危險因素分析*

羅羽鷗，楊曉玲，李 川

肝移植(liver transplantation, LT)是治療終末期肝病的主要方法，缺血性膽道病變(ischemia-type biliary lesions，ITBL)為術后最重要的并發癥之一，可造成移植物功能喪失和肝移植患者死亡，且發病率高、預后差。現今對于肝移植術后ITBL發病的認識不足，也缺乏很好的治療手段[1-3]。當下，學界普遍認為移植物冷保存、缺血再灌注損傷、膽鹽毒性和移植免疫反應等因素與肝移植術后ITBL的發生密切相關。相關研究仍較少，且不同時間和地域研究文獻報道的肝移植術后ITBL發生的原因并不一致，嚴重影響其預防及治療措施的施行[4,5]。本研究對我院收治的312例肝移植術患者的臨床資料進行了分析，旨在探討肝移植術后ITBL發生的危險因素，以期為肝移植術后ITBL的病因預防和診療提供依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2019年2月我院收治的終末期肝病患者312例，男性255例，女性57例；年齡11～72歲，平均年齡為(48.3±5.1)歲。原發疾病為失代償期乙型肝炎肝硬化52例，失代償期丙型肝炎肝硬化11例，慢加急性肝衰竭106例，原發性肝癌143例。A型血87例，B型血99例，AB型血39例，O型血87例。肝移植術后ITBL的診斷包括肝移植術后無明確病因出現的膽道狹窄、扭曲和擴張，發生膽道膿腫和膽道消失，誘發肝功能障礙，經膽道造影和影像學檢查診斷[7]。排除標準：①合并心、腦、腎、肺等重要器官功能障礙者；②合并自身免疫性疾病或艾滋病等免疫功能障礙者；③供、受體間 ABO 血型不相容肝移植；④術后早期死亡或移植物失功能者；⑤慢性排斥反應者；⑥肝動脈出現血栓者。所有患者簽署知情同意書，本研究已通過我院醫學倫理委員會審核。

1.2 資料收集和指標檢測 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、原發疾病類型、Child分級、血型、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分(以總膽紅素、國際標準化比值、血清肌酐水平為基礎評價肝臟疾病患者肝功能儲備及預后)[8]、輸注紅細胞量、輸注血漿量、巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染、細菌和真菌感染(根據醫院感染相關診斷標準進行診斷)、急性排斥反應(通過病理學檢查結果及Banff標準判定肝組織匯管區淋巴細胞浸潤、膽管損傷、肝細胞損傷和標志性血管內皮炎)、術后1周肝動脈阻力指數(resistive index, RI)值(經多普勒彩色超聲檢查診斷)、供體冷缺血時間、供體灌注及保存液[威斯康星大學器官灌注保存液(the University of Wisconsin solution, UW)、組氨酸-色氨酸-酮戊二酸器官灌注保存液(Histidine-tryptopha ketoglutarate, HTK)]。

2 結果

2.1 ITBL發生情況 術后3月，本組發生ITBL 37例(11.9%)，其中14例為肝內膽管病變，19例為肝外膽管病變，4例為肝內外多發膽管病變(圖1，圖2)。

圖1 肝移植術后患者MRCP表現 提示膽道缺血性病變

圖2 肝移植術后患者MRCP表現 提示膽道缺血性病變

2.2 ITBL發生的單因素分析 經單因素分析，輸入紅細胞的量、急性排斥反應、術后1 周RI、輸入血漿的量、冷缺血時間(≥11.5 h)為影響患者發生ITBL的影響因素，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 ITBL發生的單因素分析

2.3 ITBL發生的多因素分析 經Logistic回歸分析，輸入血漿的量、RI(術后1 w)、急性排斥反應和冷缺血時間(≥11.5 h)是ITBL發生的獨立危險因素，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 ITBL發生的多因素分析

3 討論

近年來，逝世者器官捐獻工作快速發展，我國器官移植例數位居世界第二，肝移植占比也較高。隨著免疫抑制藥物、器官保存手段的更新以及肝移植外科手術技巧的提高，肝移植臨床應用逐漸增多，肝移植患者已經可以得到相當理想的遠期預后，5 a生存率達到60%～80%，術后并發癥作為其預后的主要影響因素備受關注[9-11]。術后早期發生的膽漏、吻合口狹窄和T 形管錯位等膽道相關并發癥多為手術操作所致，手術技術的逐漸成熟可使其發生率呈下降趨勢[12]。但ITBL為不明原因引起的肝移植術后肝內膽道病變，病理學機制尚在探索中，目前尚無特效的治療方法，其損傷為不可逆性，患者預后極差，可能需要再次進行肝移植手術[13,14]。因此，對肝移植術后ITBL發生的危險因素進行分析和研究具有重要的意義，可幫助提高受者的生存時間，改善其生活質量。

文獻報道肝移植術后ITBL發生率差異較大，為5%～20%[15]，分析其可能原因之一為部分文獻中ITBL定義并不明確，將供、受體間 ABO 血型不相容肝移植以及動脈出現血栓患者等非吻合相關但具有明確原因的肝內膽管狹窄也納入ITBL范疇，而目前ITBL主要描述肝移植后原發膽管疾病。本研究結果顯示312例肝移植受者術后發生ITBL者37例(11.9%)，接受肝移植術的患者原發疾病以原發性肝癌為主，為143例(45.8%)，14例ITBL病變部位位于肝內膽管，19例位于肝外膽管病變，4例為累及肝內外多發膽管病變。肝癌為乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關肝纖維化發展的終末階段，持續性慢性肝臟炎癥反應、氧化應激及肝纖維化，可通過DNA修復、蛋白質降解、細胞周期及凋亡的相關信號通路介導不可逆的體細胞遺傳/表觀遺傳改變，導致肝癌的發生[16]。據統計，2012年全世界約有78萬新發肝癌病例，我國的新發病例數占其總病例的50%，且呈大幅上升趨勢[17]，肝移植為肝癌等終末期肝臟疾病有效的治療方法，相對肝切除治療，治療后腫瘤復發率低、復發時間更長。肝癌發病率高且肝移植治療肝癌效果明確，因此本研究中肝癌患者為肝移植的主要受者，與既往研究一致[18]。ITBL的主要臨床診斷依據為膽道造影結果顯示膽道內出現狹窄、扭曲和擴張，甚至發生膽道膿腫或膽道消失，可造成移植物丟失。本研究結果顯示ITBL好發部位為肝內或肝外，與既往研究認為ITBL多為多發的累及肝內外膽管病變有一定的差異[19]，可能原因為納入研究的ITBL定義及患者個體存在差異。

單因素分析顯示術后1 周肝動脈RI、輸入紅細胞的量、急性排斥反應、輸入血漿的量和冷缺血時間為影響患者發生ITBL的影響因素。ITBL的臨床表現多樣化且不具備特征性，既可不表現出任何臨床癥狀和體征，也可表現為黃疽、肝功能損害和膽管炎癥等。RI值表示動脈收縮期與舒張期血流速度變化程度，可提示肝臟動脈阻塞情況，并間接反映膽管血供[20]。眾所周知，膽管無肝門靜脈分支，動脈系統為其單一血供來源，肝移植術中均進行膽總管橫斷及解剖分離處理，雖然同時進行動脈重建，通過吻合動脈增加血供，但仍會對膽管血供造成不良影響，而膽管對缺血性損傷十分敏感。研究顯示肝移植術后1 d，RI最高，1周內逐漸降低并趨于平穩，術后1周可接近健康正常人群[21]。本研究中術后1 周RI為ITBL的影響因素，與術后1周RI所反映的患者肝臟動脈血流狀況一致。肝臟血供極為豐富，進行肝移植手術往往伴隨大量失血，在輸入紅細胞及血漿的量較多的患者，往往術中失血較多，患者術后恢復能力較弱，容易發生血供不足，導致膽道損傷，誘導ITBL的發生。冷缺血時間內肝臟供體被保存液包裹，并置于低溫環境，可盡量維持肝臟供體活性，但肝臟內凝血物質底物仍可被激活，并導致環繞膽管的動脈血管網形成血栓，破壞膽管內皮細胞，最終導致移植術后發生ITBL。對951例原位肝移植患者進行隨訪調查，也發現平均膽道重建時間、手術時間和冷缺血時間較長的患者ITBL發生率較高[22]。急性排斥反應在肝移植術后患者較為常見，在急性排斥反應時，膽管上皮細胞表達細胞粘附分子和抗原，可被活化的T淋巴細胞和B淋巴細胞識別，T淋巴細胞可直接攻擊膽管上皮細胞，并可浸潤膽管基底膜，導致膽管壁斷裂和動脈炎，發生ITBL。

Logistic回歸分析結果顯示輸入血漿的量、術后1周RI、急性排斥反應、冷缺血時間為影響患者發生ITBL的獨立影響因素。因此，本研究組成員認為，為降低肝移植術后出現ITBL，可采取以下措施：①應盡可能縮短冷缺血時間，尤其是供體年齡偏大或為長期住院的患者。當受體病情較為危急的情況下，應避免肝臟冷缺血時間長于11.5 h，以減少保存因素造成膽管微循環損傷[23]，降低ITBL的發生率；②輸入血漿的量為獨立影響因素，提示手術過程與ITBL的發生密切相關，臨床醫生應注重提高肝移植術手術操作技術，做好充分的術前準備，對手術流程、患者病情和供體狀況充分了解，縮短肝切除期、無肝期和移植肝血管重建期，減少肝臟出血[24]，減少輸入血漿量；③在對供肝修整時，應減少對膽管的分離，妥善修整從腹腔干開始向肝側解剖的動脈分支，辨認細小分支并結扎。在受體接受供肝游離肝動脈時，盡量降低對膽道周圍血管的破壞[25]，加快肝內動脈血管吻合；④在選擇匹配供體時，積極探索控制急性排斥反應的方法，根據患者年齡、感染情況、機體免疫功能，及時調整免疫抑制劑用藥方案和用量，降低急性免疫損傷。