DFPA合成工藝研究

李軍鋒　楊玲　韋雄雄

摘? ?要：氟唑環菌胺、吡唑萘菌胺、聯苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟唑菌酰羥胺和苯并烯氟菌唑等多種琥珀酸脫氫酶抑制劑類農藥，是近年來農藥研究的熱點之一，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，英文名稱3-（difluoromethyl）-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxylic acid（DFPA） 這一種中間體是合成以上農藥的重要原料，具有良好的市場前景。本文以二氟乙酰氯為起始原料，經過三步反應，合成了1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，該路線具有收率高、三廢少的特點，是一種極具工業化生產前景的合成線路。

關鍵詞：琥珀酸脫氫酶抑制劑? 合成? 中間體? 農藥? 工業化

中圖分類號：TQ4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文章編號：1674-098X（2020）02（a）-0097-03

農業是第一產業，為人類生存發展提供重要的物質基礎。要保障農業的穩定可持續發展，這就必須用到農藥這一重要的生產資料[1]。琥珀酸脫氫酶抑制劑（Succinate Dehydrogenase Inhibitors，SDHI）是近年來發展較快的一類殺菌劑[2]。在 SDHI 類殺菌劑中，吡唑酰胺類是最重要的一類[3]，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸這一種中間體是氟唑環菌胺（先正達）、吡唑萘菌胺（先正達）、聯苯吡菌胺（拜耳）、氟唑菌酰胺（巴斯夫）、氟唑菌酰羥胺（先正達）和苯并烯氟菌唑（先正達）等多種琥珀酸脫氫酶抑制劑類農藥的重要中間體。因此，研究合成這一中間體具有重要的意義[4]。

1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，白色或類白色固體粉末，CAS號：176969-34-9，分子式：C6H6F2N2O2，分子量：176.12，密度：1.5g/cm3，沸點：315.9±42.0 760mmHg[5]。

1? 實驗部分

1.1 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸合成的原理

1.1.1 反應歷程

二氟乙酰氯與二甲胺基乙烯基甲基酮反應，生成3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮，然后再與甲基肼環合，得到3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，對其進行氧化、酸化后可得到目標產物1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸。反應線路如圖1所示。

1.2 實驗試劑

如表1所示。

1.3 實驗設備及裝置

儀器設備：500mL三口燒瓶、1L三口燒瓶、低溫反應器、IKA磁力加熱攪拌器、分液漏斗、冷凝管、燒杯、量筒、溫度計、真空泵、電子天平等。

1.4 原料及產物的檢測

采用高效液相色譜法法檢測產物中的雜質及產物純度。

色譜儀：Waters 2695高效液相色譜儀

色 譜 柱：依利特C18? 5μm? 250×4.6mm

檢測波長：259nm

流? ? 速：1.0mL/min

柱? ? 溫：30℃

流 動 相：甲醇∶水=69∶31

進 樣 量：10μL

2? 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸合成工藝

2.1 3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的合成

在500mL的三口圓底燒瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲烷溶液230mL，溶液中的二甲胺基乙烯基甲基酮為56.5g，通入氮氣保護，打開低溫反應槽開關，將體系溫度降溫至-10℃后，開始滴加二氟乙酰氯液體71g，滴加時注意保溫，防止二氟乙酰氯氣化。在滴加的過程中，保持體系溫度在0℃以下，滴加完畢后保溫攪拌2h。保溫結束后，反應液減壓蒸餾濃縮脫除溶劑，燒瓶內剩余物即為3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的粗品，經檢測含量>95%，可直接用于下一步驟的反應。

2.2 3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑的合成

在500mL三口圓底燒瓶中加入濃度為40%的甲基肼水溶液，溶液中的甲基肼為63g。開啟低溫反應器降溫至-30℃，接著向燒瓶中滴加上述制備好的3-二甲胺基亞甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的二氯甲烷溶液，溫度控制在-30℃～-26℃進行滴加，滴加完畢后保溫1h。采用液相色譜檢測原料反應完全，升溫至23℃～25℃，靜置分液分去水層，將有機層濃縮干，經重結晶烘干后得白色固體產物75g。

2.3 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的合成

在1L的三口圓底燒瓶中加入濃度為10%的NaClO水溶液450g。打開低溫反應器，冷卻反應液至10℃。將50g的3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，溶解在70mL的甲醇中配制成有機溶液。接著向燒瓶中緩慢滴加該有機溶液。滴加過程中保持反應溫度15℃～20℃。滴加完畢后，保溫繼續反應3h。采用TLC薄層色譜法檢測原料，反應完全后，加入二氯甲烷萃取水層，有機層作為廢液回收二氯甲烷。萃取的水層加入濃度為31%的鹽酸調節pH值至1～2，再冷卻至10℃左右，保溫0.5h，抽濾，烘干得到最終產物40g，收率83%。

采用次氯酸鈉氧化3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，會造成后期廢水量大，而且所生成的含氯化鈉廢水處理困難，環保壓力大，造成成本升高。為了改善這一工藝，采用不同濃度的過氧化氫來氧化3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，所得實驗結果如表2所示。

從表中數據可以看出，使用過氧化氫對3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑進行氧化的效果明顯優于使用次氯酸鈉，隨著過氧化氫濃度的提高，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的收率逐漸提高。而且使用過氧化氫不會像次氯酸鈉產生固體氯化鈉廢物，減少了后期污水處理成本，具有重要的經濟和環保價值。從表中數據還可以看出，50%和70%的雙氧水氧化收率基本相同，而70%的雙氧水的使用安全性低于50%的雙氧水，因此綜合考慮使用50%的雙氧水來進行1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的氧化。

2.4 二甲胺基乙烯基甲基酮的合成

二甲胺基乙烯基甲基酮是合成1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的一個重要中間體，可通過以下路線合成：

二甲胺基乙烯基甲基酮是丙酮、甲酸乙酯和甲醇鈉進行縮合反應后，再用二甲胺鹽酸鹽進行處理，從而制得的。反應式如圖2所示。

3? 結語

由于二氟甲基的極性和體積與羥基類似[7]，可模仿蛋白質、酶和某些物質中的羥基而產生代謝阻礙效應，因此若在含氮雜環中引入二氟甲基，有可能得到具有優良生物活性的化合物，基于這一特性，含二氟甲基的吡唑類化合物是各大農藥巨頭開發的重點[8]。中間體1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸可用于6種SDHI類農藥，是目前市場炙手可熱的農藥中間體，開發該中間體具有極大的市場價值[9]。本文以二氟乙酰氯為起始原料，合成了1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，并使用了次氯酸鈉和過氧化氫兩種氧化劑進行氧化實驗，確定了過氧化氫使用效果優于次氯酸鈉。該路線具有收率高，三廢較少的特點，是一條具有工業化潛質的路線。

參考文獻

[1] 張一賓，張懌，伍賢英.世界農藥新進展（三）[M].北京：化學工業出版社，2014.

[2] 錢文娟，唐軍，陳衛東.巴斯夫計劃在加拿大上市fluxapyroxad[J].農藥市場信息，2012，26（8）：35.

[3] 吳嶠，焦姣，劉長令.殺菌劑開發的新進展[J].農藥，2012（51）：4-7.

[4] 李利鋒.3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成工藝研究（碩士論文）[D].湖南師范大學，2014.

[5] www.chemicalbook.com/CAS_61-82-5.htm.

[6] 王明春，李慶毅.3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制備方法.中國專利[P]. CN 106554311 B 2019.3.1.

[7] 蔡國榮，李功勇.3-二氟甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基吡唑 -4- 羧酸的制備方法：中國，201210220090.6[P].2012-06-29.

[8] 廖國輝，張陽，魏寧寧.1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酰胺類衍生物的合成及其抑菌活性[J].合成化學，2011，19（1）：19-23.

[9] 劉安昌，余彩虹，張樹康，等.新型殺菌劑氟唑菌酰胺和聯苯吡菌胺的合成研究[J].現代農藥，2016，15（1）：16-18，53.