多囊卵巢綜合征相關不孕癥的二線和三線治療及證據支持

王堯堯 郝松莉

[摘要] 在患有多囊卵巢綜合征（PCOS）且沒有其他不孕因素的克羅米芬抵抗無排卵患者中，二甲雙胍聯合克羅米芬或促性腺激素均可作為二線治療藥物，盡管促性腺激素更有效。促性腺激素還可用于有PCOS且克羅米芬失敗的無排卵患者的二線藥物治療。腹腔鏡卵巢手術也可用于克羅米芬抵抗PCOS而無其他不孕癥因素的無排卵患者的排卵誘導的二線治療。來曲唑作為克羅米芬抵抗PCOS患者促排卵的二線藥物治療的有效性需要進一步研究。在提高生育率方面，減肥藥和減肥手術被認為是一種對PCOS而無其他不孕因素患者的實驗性治療方法。在一線或二線排卵誘導治療失敗的情況下，體外受精（IVF）/卵胞漿內單精子注射（ICSI）可作為PCOS患者的三線治療，但缺乏IVF/ICSI的絕對適應證。對于接受IVF/ICSI治療的PCOS患者，首選促性腺激素釋放激素拮抗劑方案，并可考慮選擇性冷凍胚胎移植策略。在具有足夠專業知識的輔助受孕單位中，可以向PCOS患者提供卵母細胞的體外成熟。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征;不孕癥;治療;證據

[中圖分類號] R71 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（a）-0046-04

The second- and third-line treatments and supporting evidence of polycystic ovary syndrome-related infertility

WANG Yaoyao1 ? HAO Songli2▲

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shandong Yellow River Hospital， Yellow River Shandong Bureau， Shandong Province， Ji′nan ? 250032， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， First Affiliated Hospital， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin ? 150040， China

[Abstract] In Clomiphene resistant anovulatory patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） and no other infertility factors， either Metformin combined with Clomiphene citrate or Gonadotrophins could be used as a second-line pharmacological therapy， although Gonadotrophins are more effective. Gonadotrophins could also be used as a second-line pharmacological therapy in anovulatory patients with PCOS and Clomiphene failure. Laparoscopic ovarian surgery can also be used as a second-line therapy for ovulation induction in anovulatory patients with Clomiphene resistant PCOS and no other infertility factors. The usefulness of Letrozole as a second-line pharmacological treatment for ovulation induction in Clomiphene resistant women with PCOS requires further research. In terms of improving fertility， both pharmacological anti-obesity agents and bariatric surgery should be considered an experimental therapy in anovulatory women with PCOS and no other infertility factors. First-or second-line ovulation induction therapies have failed， in vitro fertilization （IVF）/intracytoplasmic single sperm injection （ICSI） could be offered as a third-line therapy in patients with PCOS in the absence of an absolute indication for IVF/ICSI. However， absolute indications for IVF/ICSI are lacking. For patients with PCOS undergoing IVF/ICSI treatment， the gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol is preferred and an elective frozen embryo transfer strategy could be considered. In assisted conception units with sufficient expertise， in-vitro maturation of oocytes could be offered to women with PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Infertility; Treatments; Evidence

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種具有生殖、代謝和心理特征的復雜疾病[1]，也是育齡期女性最常見的內分泌疾病。具有無排卵和/或排卵過少、臨床或生化高雄激素血癥和多囊樣卵巢PCOS診斷的3個特征[2]。

不孕癥是PCOS的普遍表現，75%的不孕癥是由于無排卵引起的，因此PCOS是無排卵性不孕癥最常見的原因[3]。PCOS不孕癥的治療包括改變生活方式、藥物治療、手術治療或體外受精（IVF）[4]。體外成熟（IVM）有望替代傳統的IVF[5]。PCOS不孕癥一線治療藥物包括來曲唑、克羅米芬、二甲雙胍、克羅米芬聯合二甲雙胍和促性腺激素，其中來曲唑被認為是首選治療藥物[6-7]。本文對PCOS相關不孕癥的二、三線治療和PCOS國際循證指南中關于不孕癥評估和治療部分建議進行總結[6-7]。

1 來曲唑

近期發表的PCOS國際循證指南報道了一項隨機對照試驗（RCT），比較來曲唑與安慰劑或定時性交、不治療對PCOS不孕癥的效果[8]。該RCT顯示，沒有充分證據顯示來曲唑和安慰劑對活產率和臨床妊娠率有差異，但對有克羅米芬抵抗的PCOS患者使用來曲唑排卵率較高。RCT中沒有流產或多胎妊娠的病例。

對有克羅米芬抵抗的PCOS且沒有其他不孕因素的無排卵患者，使用來曲唑作為二線藥物治療，已被證實可以改善排卵率。若要正確評價來曲唑作為二線藥物治療有克羅米芬抵抗或失敗的PCOS無排卵不孕癥，仍需要進一步的RCT予以證明。

2 二甲雙胍聯合克羅米芬

研究顯示，對克羅米芬抵抗的PCOS患者，比較二甲雙胍聯合克羅米芬與單用克羅米芬的效果，二甲雙胍聯合克羅米芬的活產率、妊娠率和排卵率更高[9-10]，可用作PCOS無排卵且沒有其他不孕因素患者的二線治療藥物。

Cochrane系統評價和RCT的配對meta分析還對二甲雙胍聯合克羅米芬與來曲唑進行比較[11]，未發現兩種治療方法在活產、臨床妊娠、多胎妊娠和流產率方面的不同;由于置信區間較寬，結果并不確定[12]。

3 促性腺激素

大量觀察證據支持對有克羅米芬抵抗或克羅米芬失敗的PCOS患者使用促性腺激素促排卵[13]。在一線藥物治療PCOS且沒有其他不孕因素的無排卵患者失敗的情況下，促性腺激素可作為二線治療藥物，比安慰劑/不治療[14]、單獨使用克羅米芬[15]、二甲雙胍聯合克羅米芬[16]的方法更有效。

另外，將二甲雙胍與促性腺激素聯合使用再加上定時性交或子宮內授精，被顯示可以提高活產率、持續妊娠和臨床妊娠率，但對有克羅米芬抵抗的PCOS無排卵性不孕患者的研究中，沒有證據顯示在流產、多胎妊娠或卵巢過度刺激綜合征（OHSS）率方面有差異[17]。臨床工作中可以考慮二甲雙胍聯合促性腺激素治療有克羅米芬抵抗的PCOS患者，可能比單獨使用促性腺激素更有優勢。

4 腹腔鏡卵巢手術

腹腔鏡卵巢燒灼術等多種手術方法已在臨床中使用，但這些方法在卵巢穿孔的數量/深度或維持卵巢能量來源的劑量/持續時間方面沒有一個統一的最優標準[18-19]。

腹腔鏡卵巢手術是克羅米芬抵抗PCOS患者的二線治療方法，與促性腺激素3～6個周期的促排卵治療比較，活產率、妊娠率、排卵率、流產率和OHSS比率差異均無統計學意義（P > 0.05），但多胎妊娠風險和費用較低[19]。而一些關于腹腔鏡卵巢手術與克羅米芬、來曲唑或二甲雙胍等藥物對克羅米芬抵抗的PCOS患者的治療效果比較研究中，都顯示腹腔鏡卵巢手術在排卵率、活產率或妊娠率等方面沒有優勢，反而相較于口服克羅米芬，腹腔鏡卵巢手術的流產率卻有所上升[20]。

腹腔鏡卵巢手術可以作為克羅米芬抵抗的PCOS且無其他不孕因素的無排卵患者促排卵的二線療法，但由于其沒有明顯優勢，而且手術對卵巢穿孔的數量、深度等尚無統一的最優標準，可能造成卵巢損傷等原因，目前并不建議使用手術治療。二甲雙胍也不被提倡作為二線治療，因為目前支撐其在生殖方面優于腹腔鏡卵巢手術的證據不足。

5 抗肥胖藥

主要包括芬特明和奧利司他。近期發表的PCOS國際循證指南未發現關于PCOS的藥理學抗肥胖藥物（奧利司他，芬特明）的RCT[6]。在缺乏此類證據的情況下，指南建議，目前減肥藥的風險收益比不確定，不提倡將其作為生育的治療方法。因此，對PCOS且無其他不孕因素的無排卵患者而言，減肥藥物應該被視為實驗性療法。

6 減肥手術

減肥手術通過限制或吸收不良來減輕體重，通常適用于體重指數（BMI）≥40 kg/m2的患者或BMI≥35 kg/m2，且至少有一項肥胖并發癥并保守治療失敗的患者[21]。

近期發表的PCOS國際循證指南未發現關于PCOS減肥手術的RCT[6]。因此，在缺乏此類證據的情況下，與減肥藥物一樣，指南建議減肥手術應被視為實驗性治療，不能提倡其作為提高生育能力的治療方法。

7 IVF/ICSI療法

近期發表的PCOS國際循證指南未發現任何針對PCOS，把IVF與促排卵或安慰劑/不治療相比較的RCT[6]。在缺乏此類證據的情況下，指南建議在沒有IVF/ICSI絕對適應證，且在一、二線排卵誘導都失敗的情況下，IVF/ICSI應作為患有PCOS無排卵不孕癥患者的第三線療法。

研究發現在接受IVF/CSI治療的PCOS患者中，促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑方案優于GnRH激動劑長方案[22]，可以使用人絕經期促性腺激素或重組FSH[23]，也可以考慮選擇性冷凍胚胎移植策略[24]。如果使用GnRH激動劑長方案，輔助二甲雙胍治療可用于改善臨床[25-26]。

8 體外成熟療法

對PCOS采用IVF時，促性腺激素刺激會增加OHSS的風險。卵母細胞IVM在取卵前限制卵巢刺激，取卵后體外培養成熟，避免了OHSS風險[5]。

近期發表的國際循證指南未發現IVM治療與IVF/ICSI或促排卵治療或安慰劑/不治療PCOS患者的RCT[6]。因此，在缺乏此類證據的情況下，指南報道了一項臨床共識，建議對PCOS的患者，具有足夠專業知識的輔助生殖單位可以向其提供IVM，以實現妊娠和活產率接近標準IVF/ICSI治療的水平，而不存在OHSS風險。

9 結論

本文為無排卵且無其他不孕因素的PCOS患者提供了二線和三線的促排卵方案。來曲唑作為二線藥物，對有克羅米芬抵抗的PCOS患者的促排有效性仍需進一步研究。盡管促性腺激素更有效，但二甲雙胍聯合克羅米芬可以作為二線藥物治療具有克羅米芬抵抗的患者。促性腺激素還可以作為克羅米芬治療失敗患者的二線藥物治療方法。腹腔鏡卵巢手術也可作為克羅米芬抵抗患者進行促排卵的二線療法。以提高生育能力為目的，抗肥胖藥物和減肥手術都應被視為一種實驗性療法。在缺乏IVF/ICSI絕對適應證，一線或二線促排卵治療失敗的情況下，IVF/ICSI可作為PCOS患者的三線治療。對于接受IVF/ICSI治療的PCOS患者，首選GnRH拮抗劑方案，可考慮選擇性冷凍胚胎移植策略。具有足夠專業知識的輔助生殖單位可以將IVM提供給PCOS患者。

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（收稿日期：2019-11-29 ?本文編輯：封 ? 華）