新冠肺炎期間乳腺癌患者診療行為需做合理調整

潘鋒

新冠肺炎疫情發生以來，對包括乳腺癌在內的腫瘤患者診療產生了明顯的影響，為幫助疫情期間腫瘤一線醫生和受到疫情影響的乳腺癌患者制訂科學、可行、合理的診療方案，國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會組織全國相關領域專家編寫了《新型冠狀病毒肺炎疫情期間乳腺癌合理化診療指南》（簡稱“指南”），該指南由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授，中國科學院院士、中山大學孫逸仙紀念醫院院長宋爾衛教授擔任名譽主編，中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授擔任主編。馬飛教授在接受筆者采訪時說，乳腺癌患者群體機體抵抗力較差，是新冠肺炎易感人群，疫情期間患者的診療行為需做合理調整，以更好地保障治療安全，最大限度地降低感染風險。

合理調整診斷流程

馬飛教授首先介紹說，乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，每年發病約30.4萬人，由于乳腺癌患者長期帶瘤生存和接受化療、放療、手術、靶向治療等，導致患者常處于全身免疫抑制狀態，因此也具有更高的新冠肺炎感染風險，且在感染新冠肺炎后發生重癥事件的風險更大。老年乳腺癌患者常伴有重要器官功能衰退或合并多臟器基礎疾病，治療耐受性差，更是需重點關注的新冠肺炎高危人群。

馬飛教授說，影像學檢查是乳腺癌重要的診斷方法，疫情期間乳腺專科醫師要全面綜合考慮疫情防控、疾病診療和醫療資源可及等因素，合理選擇影像學檢查方法，嚴格依據疫情相關感染控制、診斷設備、場所消毒、衛生防護等規定規范化操作，降低醫務人員和患者的感染風險和輻射風險。疫情期間乳腺影像學檢查主要針對已出現乳腺相關臨床癥狀、懷疑乳腺腫瘤的來院就診患者，對無癥狀人群的乳腺癌篩查應暫停。

馬飛教授介紹，乳腺常用的影像學檢查方法有乳腺X線攝影、乳腺超聲和乳腺磁共振等，其中乳腺X線攝影和乳腺超聲是首選的檢查方法。乳腺磁共振被推薦用于疑難病例診斷、局部分期、保乳手術前檢查及保乳術后隨診、腋窩淋巴結轉移原發灶不明、新輔助治療的療效評估等。疫情期間建議將乳腺X線攝影和超聲作為主要檢查方法，乳腺磁共振檢查由于檢查時間較長，需要注射造影劑、檢查空間相對密閉等局限性，可根據臨床需求盡量減少使用，以降低感染風險。

影像診斷報告及處理可根據乳腺影像診斷報告與數據系統（BI-RADS）進行診斷描述、病變分類和進一步建議。影像診斷BI-RADS 4類的病變按照常規規范處理并均建議活檢，疫情期間臨床醫師可根據其不同的惡性可能性并綜合臨床資料，與患者溝通后做出最后診療決定。其中BI-RADS 4A的惡性可能性為2%～10%，絕大部分為良性病變，疫情期間乳腺專科醫師和患者可根據臨床特征、超聲和X線綜合影像結果酌情考慮延遲活檢以減少感染風險;可通過短期隨訪密切關注病變的穩定性，建議1～3個月復查影像學，隨診過程中如出現腫塊增大應及時就診。此外，疫情期間病理診斷工作宜配合影像、手術室等科室防疫情況及工作安排，所有送檢組織與細胞標本均應按潛在新冠病毒感染樣本處理，盡量避免新鮮樣本進入病理科。

手術應持謹慎態度

馬飛教授說，疫情期間乳腺外科手術存在新冠病毒播散的風險，且患者免疫力低下增加了新冠肺炎易感性，從而可能導致預后不佳。由于大部分乳腺癌惡性腫瘤發展并不迅速，其手術屬于限期手術，可以適當延遲但有一定限度，是否延遲手術需要有針對性的制訂個體化治療策略。疫情期間無論是從保護患者的角度還是從保護醫護人員安全的角度，對乳腺癌手術的抉擇應持謹慎態度，指南建議借助網絡多學科診療力量有的放矢地進行疫情下的乳腺癌規范外科治療。

馬飛教授分別介紹說，對于臨床考慮乳腺癌但未經病理確診者，如果乳腺惡性腫塊小或傾向原位癌且進展不快，可以每個月進行一次影響學評估，以避免手術和術后長時間出入醫院造成感染或增加感染風險;對于臨床可疑影像檢查BI-RADS 分級4級及以上高度懷疑惡性的患者，特別是腫塊較大（如局部晚期）或腫塊短期進展較快者，在確保安全的情況下應盡快安排空芯針穿刺活檢以明確診斷，通過線上或線下多學科會診綜合評估和制訂治療方案。疫情嚴重地區進行上述檢查困難時應密切觀察腫塊變化，如果出現較快進展應及時就診。

對于已經穿刺確診乳腺癌但30天內未開始治療的患者，雖然有文獻報道確診乳腺癌后延遲手術大于2周可能導致生存期縮短，但多數學者認為短時間延遲治療對生存時間影響甚微甚至可以被化療校正，因此對于大部分確診乳腺癌的患者來說手術酌情推遲30天是安全的。

對于已經穿刺確診但30天后仍未開始治療的乳腺癌，大部分腫瘤直徑3～5厘米，淋巴結陽性的人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達型或三陰性患者，以及有降低腫瘤分期可能保留乳房的患者都可以實施術前新輔助化療;對于早期進展緩慢的受體陽性型乳腺癌亦可行術前新輔助化療或新輔助內分泌治療;對于術前已完成新輔助治療且療效較好，擬行手術的患者還可增加化療次數或基于后續可能的維持治療，予以內分泌治療、靶向治療或口服化療并再適當推遲手術時機。

對于新輔助治療期間腫瘤出現迅速進展或腫瘤負荷較大，或出現腫瘤破潰伴出血或感染等危重情況需要手術干預者，經多學科會診確認有住院指征后可收治入院。住院前應完成新冠肺炎相關篩查，排除新冠肺炎后方可入院完善術前準備和進行手術及圍術期處理。

馬飛教授介紹，疫情期間乳腺癌手術適應證包括：排除新冠肺炎后且新輔助治療過程中腫瘤進展迅速，可能失去手術機會的浸潤性乳腺癌確診患者;出現乳腺腫瘤破裂、大出血等危重情況者;排除新冠肺炎后且不符合新輔助治療標準，且確診時間超過30天的可手術浸潤性乳腺癌患者;排除新冠肺炎后且無法進行新輔助治療的可手術浸潤性乳腺癌確診患者。馬飛教授強調，需嚴格遵守新冠肺炎疫情期間乳腺癌圍術期處理流程，強化外科團隊術前接受感染控制和預防方面的正規培訓，所有相關醫務人員都要正確使用個人防護用品;完善新冠肺炎相關篩查和排除，原則上一般不為新冠肺炎確診患者實施手術，新冠肺炎疑似患者的手術時間應推遲至隔離觀察期14天后。

制訂個體化化療策略

馬飛教授說，化療是乳腺癌系統治療的重要手段之一，疫情期間既要考慮患者感染新冠肺炎的風險，又要最低限度地保障患者化療效果，因此要根據乳腺癌分期、類型、復發或進展風險以及患者機體功能狀態，以及當地疫情情況，患者可能出現的化療不良反應和可能獲益程度等準確把握化療適應證，制訂合理的個體化化療策略，其中包括化療方案、化療藥物、藥物劑型、給藥途徑、化療開始時間、化療間隔時間、化療療程及化療不良反應的預防和處理等。

對于需要術后輔助化療的患者，術后輔助化療時間可適當延遲，乳腺癌術后至輔助化療時間應根據乳腺癌分子分型和臨床分期區別對待。如對于HR陽性/HER-2陰性預后較好的早期乳腺癌患者，輔助化療開始時間延遲至術后90天，與30天內開始并無差異。同時要調整化療強度，優選相對“溫和”方案，不建議強烈化療，避免使用發生中性粒細胞減少性發熱概率大于20%的高風險方案。HR陽性低位患者化療豁免，中?；颊邇确置趶娀?，高危患者適時內分泌治療前移，治療過程中適時調整化療強度和加大化療間隔，嚴格計算化療劑量。

馬飛教授介紹，指南建議疫情期間新輔助化療的調整策略是：一、不建議劑量密集和三藥聯合方案，不建議在新輔助化療期間采用中性粒細胞減少性發熱概率大于20%的高風險方案;二、新輔助化療有效的患者手術時機可適當延遲;三、新輔助化療有效或結束后暫時無法手術者，應結合分子分型通過強化靶向治療或內分泌治療，選擇溫和的可替代的化療方案鞏固前期治療效果;四、新輔助化療無效的患者如手術無法進行或不宜進行，需要及時調整方案，可適當參考晚期乳腺癌化療及靶向治療策略。

對于轉移性乳腺癌的化療指南建議此類患者是否需要化療，應綜合考慮當地疫情嚴重程度、腫瘤負荷、疾病發展速度、無病間期或無進展間期長短、腫瘤分子分型、有無伴發疾病、患者機體功能狀態、既往治療敏感性和不良反應等因素;是否選擇延遲或暫?；熞暷[瘤負荷和進展速度決定，腫瘤負荷輕且無明顯癥狀者可考慮暫?；蛘哐舆t化療，病情穩定的患者可采取分子分型指導下的靶向治療、內分泌治療、節拍化療等分層維持的治療策略，疫情期間轉移性乳腺癌化療方案的選擇原則上遵循相關臨床診療指南的推薦。同時，接受化療的患者應在化療后7～10天復查血常規，如發現中性粒細胞減少需在當地門診治療并自行體溫監測。如果在化療期間出現發熱癥狀，需認真排查是化療導致的粒細胞減少引起的發熱，還是感染新冠肺炎后導致的發熱。

馬飛教授介紹，節拍化療是一種低劑量、高頻次、短間歇給藥的化療模式，這種模式可長時間維持化療藥物在較低劑量但在有效濃度范圍內，有利于減少藥物不良反應，改善患者生活質量，延緩耐藥時間。節拍化療導致的骨髓抑制、低蛋白血癥等不良反應發生率較低，對患者自身免疫力影響相對較小，有助降低感染風險。由于節拍化療往往采用口服化療藥，通過居家服藥即可完成治療，減少了門診輸液和住院概率，進一步降低了院內交叉感染風險，疫情期間節拍化療具有明顯的優勢。

合理調整其他治療措施

馬飛教授說，放療在乳腺癌綜合治療中發揮著重要的作用，多數患者在術后都需進行輔助放療，以降低復發風險和改善生存，新冠肺炎疫情期同樣也給乳腺癌放療治療帶來了極大的挑戰，放療科醫生需根據已有臨床證據，在不降低療效的基礎上做出有利于減少感染風險的放療決策。首先，對于術后局部復發風險低的患者，放療雖然可以降低復發風險但不能進一步提高生存率，此類低位患者可在有效全身治療的基礎上考慮豁免放療。第二，乳腺癌術后放療延遲對療效有多大影響尚無定論，對于術后無化療指征的患者通常術后8周內給予放療，但也有研究認為術后12周內開始放療并不影響療效。越來越多的研究發現對于需要術后放療的患者，放療延遲不如化療延遲對患者的療效影響大，建議先開始化療。乳腺癌術后放療傳統方式是采用常規分隔模式，療程一般需要5～6周，大分隔放療方式增加了單次放療劑量，減少了放療次數，縮短了療程，在多數情況下大分隔放療可取得與常規分隔放療相同的療效，且不增加不良反應。但對于改良根治術后放療，目前指南尚未推薦大分隔放療。

內分泌治療是激素受體（HR）陽性乳腺癌新輔助治療、輔助治療和解救治療的重要治療手段，在早期和晚期乳腺癌治療中均占有重要地位。疫情期間對已確診但無條件進行擇期根治術，或未能按時進行新輔助化療的HR陽性患者，新輔助內分泌治療是理想的治療選擇。既往研究表明，新輔助內分泌治療與新輔助化療的臨床反應率相當且保乳率更高，與其他新輔助治療相比，新輔助內分泌治療藥物毒性更小，安全性更好。此外，因疫情影響未能按時進行輔助化療的患者應及時調整用藥順序，提前進行輔助內分泌治療，疫情結束后再根據腫瘤進展情況進行輔助化療。延長生存時間是晚期乳腺癌患者的最終治療目標，疫情期間以內分泌治療為基礎的治療方案能夠減少患者醫院感染機會，是晚期HR陽性乳腺癌患者的合理選擇。

馬飛教授介紹，指南推薦疫情期間靶向治療的合理化調整策略是：對于臨床診斷為≥T2或≥N1的HER-2陽性早期乳腺癌，可進行新輔助抗HER-2靶向治療;HER-2陽性乳腺癌術后適合輔助靶向治療的，應進行輔助抗HER-2靶向治療;HER-2陽性轉移性乳腺癌一線首選紫杉類藥物化療聯合曲妥珠單抗加帕妥珠單抗，一線治療有效者如條件允許可繼續原方案治療; HR陽性患者絕經后或絕經前接受卵巢抑制或切除的一線內分泌治療，優先選擇AI聯合CDK4/6抑制劑、氟維司群或氟維司群聯合CDK4/6抑制劑。腫瘤免疫治療近年來受到廣泛關注，腫瘤免疫治療方法包括細胞因子、干擾素α-2b、以T細胞為靶點的免疫治療如免疫檢查點抑制劑（ICIs）、溶瘤病毒和疫苗等，其中ICIs是近年來腫瘤免疫治療領域最重要的進展，目前ICIs在乳腺癌治療中主要使用PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，但臨床研究數量和病例數均相對較少，在腫瘤免疫治療中要高度重視安全性管理，減少免疫相關不良事件。

馬飛教授最后強調，無論是否處于疫情期間，乳腺癌患者更需做好自我保護性隔離和防護措施，新冠肺炎傳染性較強，患者應加強自身衛生工作，居家休息，避免到人群聚集的地方。新冠肺炎以呼吸道飛沫傳播和接觸傳播為主要傳播方式，建議所有乳腺癌患者居家時需保留獨立的空間，注意開窗通風。生活規律，避免過度飲酒、過度疲勞，保持心情愉快，注意保暖，每日監測體溫。家中可使用75%濃度的乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸等脂溶劑進行消毒，紫外線消殺也殺滅活病毒。避免接觸野生動物、生病的動物或變質的肉類。可在家中進行適度活動，增強免疫力。如患者家中有疫區直接或間接接觸史的家屬，家屬隔離期內應避免和乳腺癌患者接觸?；颊邞獪p少不必要的外出，如必須外出務必佩戴符合要求的口罩，回家后認真洗手。由于在病例中均在糞便中檢測出新冠病毒，新冠病毒存在潛在糞—口傳播的可能，患者日常生活中需注意飲食潔凈，不吃生食及生水，保持良好的手衛生。

專家簡介

馬飛，主任醫師，教授，博士生導師，現任國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任。國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會秘書長，國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委，國家癌癥中心乳腺癌篩查與早診早治規范委員會秘書長，中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主委，中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主委，中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長等。承擔國家自然科學基金、“863”等多項國家級重大科研專項，在JCO等國內外著名雜志發表學術論著60余篇，編譯腫瘤學專著13部，獲得國家科技進步獎二等獎、中國抗癌協會科技獎一等獎等省部級以上科技獎勵9項，獲國家專利授權4項，獲“首都十大杰出青年醫生”“中國腫瘤青年科學家獎”等榮譽稱號。