吉西他濱不同劑量聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的臨床治療療效研究

孫靜平，胡韶軍，周麗

（蘇州市第九人民醫院腫瘤內科，江蘇 蘇州）

0 引言

肺癌可大致分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌占所有肺癌的80～85%[1]，大約80%的患者在診斷時患有III 期(約44%)或IV 期肺癌(約35%)[2]。晚期非小細胞肺癌的患者預后仍然很差[3]，IIIB 和IV 期的患者可能會受益于化療[4]。以鉑類為基礎的雙藥聯合化療是晚期非小細胞肺癌患者的標準治療方法[5]，在晚期非小細胞肺癌患者中，順鉑與紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康等第三代藥物聯合應用后，其總生存期(OS)比順鉑與長春瑞濱或依托泊苷等第二代藥物聯合應用時有所改善[6]。在晚期非小細胞肺（鱗）癌中，順鉑或卡鉑聯合長春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇是最有效的治療方案[7]，順鉑聯合吉西他濱是推薦的標準方案之一。吉西他濱是第三代化療藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性[8]。在一些研究中，與其他方案相比，含吉西他濱的方案顯示出更高的療效和更低的毒性，因此應該將其納入晚期非小細胞肺（鱗）癌的聯合治療中[9]。吉西他濱和順鉑具有協同作用[10]，該組合用于多種實體惡性腫瘤，包括非小細胞肺癌、卵巢癌和頭頸部鱗狀細胞癌[11]。首先，吉西他濱在第1、8 和15 天給藥，每4 周重復一次，但血小板減少和中性粒細胞減少的發生率較高[12]。與每4 周重復1 次的治療方案相比，每3 周重復1 次的治療方案具有更可接受的不良反應特征[13]。順鉑與吉西他濱聯合治療非小細胞肺（鱗）癌是常用一線治療方案[14]，每3 周重復1 次的治療方案的最有效和可耐受的劑量尚不清楚。本研究旨在比較GEM1000 mg/m2和GEM1200 mg/m2與75mg/m2順鉑聯合應用的毒性和療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2019 年12 月期間在我院腫瘤內科接受順鉑聯合吉西他濱一線化療的120 例非小細胞肺癌(鱗癌)患者，隨機分為GEM1000mg/m2和GEM1200mg/m2兩組，每組各60 例。納入標準為經病理組織學證實的非小細胞肺癌(鱗癌)患者，其臨床分期為IIIB 和IV 期。從醫院的患者病例記錄中收集數據，包括患者特征、轉移部位、腫瘤分期、腫瘤反應和死亡日期，兩組患者的基本特征如表1 所示。

1.2 方法

GEM1000mg/m2組治療方案為第1、8 天用1000mg/m2吉西他濱(國藥準字H20110535，江蘇豪森藥業)，第1 天用75mg/m2順鉑(國藥準字H20023461，齊魯制藥公司)，每3 周重復一次，共4次。GEM1200mg/m2組治療方案為第1、8 天用1200mg/m2吉西他濱(國藥準字H20110535，江蘇豪森藥業)，第1 天用75mg/m2順鉑，每3 周重復一次，共4 次。

1.3 評估標準

根據美國國家癌癥研究所《不良事件常用術語標準，CTCAE》(5.0 中文版)評估毒性，根據WHO 腫瘤緩解評估標準，腫瘤治療療效評估基于CT 檢查，定義為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)或疾病進展(PD)。主要終點是無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)，次要終點是總生存期(OS)和不良反應。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0 版本統計軟件對數據進行分析，用Kolmogorov-Smirnov 檢驗數據正態性，t 檢驗用于參數變量，Mann-WhitneyU 檢驗用于非參數變量，卡方檢驗用于分類數據以描述并比較樣本數據。用Kaplan-Meier 法生成PFS 和OS 曲線，對數秩檢驗用于組間比較，以P＜0.05 為具有統計學意義。

表1 患者的基本特征

2 結果

2.1 兩組患者腫瘤治療療效評價

GEM1000mg/m2組患者的吉西他濱劑量強度為497.85mg/m2/周，GEM1200mg/m2組患者的吉西他濱劑量強度為639.11 mg/m2/周。GEM1000mg/m2的順鉑劑量強度為24.96 mg/m2/周，而GEM1200mg/m2的順鉑劑量強度為24.49 mg/m2/周。120 例患者的總緩解率為30%，共36 例PR，沒有患者達到CR。51 例(42.5%)患 者 為SD，33 例 患 者(27.5%)為PD。在GEM1000mg/m2組中，ORR 為23.3%，在GEM1200mg/m2組中，ORR 為36.7%。在GEM1000mg/m2組中，在2 例患者中觀察到3～4 級中性粒細胞減少，而未發現3～4 級血小板減少。在GEM1200mg/m2組中，在4例患者中觀察到3～4 級中性粒細胞減少，在1 例患者中觀察到3～4 級血小板減少，見表2。

表2 兩組患者腫瘤治療療效評價

2.2 兩組患者的無進展生存期PFS 比較

GEM1000mg/m2組患者中位PFS 為3.2 個月，GEM1200mg/m2組也是3.2 個月(95%CI，0.310～1.690；Log Rank 檢驗，P=0.86)，見圖1。

圖1 兩組患者的PFS 比較

2.3 兩組患者的總生存期OS 比較

GEM1000mg/m2組 中 位OS 為14.5 個 月，GEM1200mg/m2組 中 位OS 為15.7 個 月(95%CI，0.234～1.633；Log Rank 檢 驗，P=0.03)，見圖2。

圖2 兩組患者的OS 比較

3 討論

吉西他濱聯合順鉑的最佳給藥方案和劑量仍不清楚，本研究將1000mg/m2與1200mg/m2吉西他濱聯合75mg/m2順鉑進行了比較，基于鉑類藥物的聯合治療是非小細胞肺癌的標準治療方法。在Sandler 等人[13]的III 期試驗中，分別比較了單用順鉑與順鉑聯合吉西他濱用藥的療效。在4 周的第1 天靜脈滴注順鉑100mg/m2，第1、8 和15 天靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2。該研究表明，順鉑與吉西他濱聯合應用與單藥順鉑相比，有效率、OS 和PFS 存在統計學上的顯著性差異。一項II 期試驗報道了3 周和4 周GP方案的結果比較，3 周方案的患者不良反應較低，緩解率與4 周方案相似(緩解率：3 周=39%，4 周=38%)。在Vivanco 等人[15]的研究中，49 例患者在第1 天和第15 天每兩周接受一次順鉑50mg/m2和吉西他濱2500mg/m2。在該試驗中，ORR 為38%，中位OS 為48 周，中位PFS 為26 周。本研究每3 周比較一次GEM1000mg/m2和GEM1200mg/m2與 順 鉑75mg/m2的 組 合，與GEM1200mg/m2組 相 比，GEM1000mg/m2組 的ORR 較 低，但 兩 組 的PFS 相似(P＞0.05)，GEM1200mg/m2組 的OS 大 于GEM1000mg/m2組(P＜0.05)，在GEM1200mg/m2組中，3～4 級中性粒細胞減少和血小板減少高于GEM1000mg/m2組。SotoParra 等人[13]證明在3 周治療方案比4 周治療方案有更高的3～4 級血液學毒性。Vivanco等人[15]報道有8%的患者在2 周治療方案中顯示3～4 級中性粒細胞減少和血小板減少，患者以2500mg/m2的劑量給予吉西他濱。該毒性與本研究的GEM1200mg/m2組相似，但高于GEM1000mg/m2組。該研究的吉西他濱劑量強度高于本研究的GEM1200mg/m2組，但順鉑劑量強度低于本研究的GEM1200mg/m2組，并且本研究的計劃給藥劑量高于該研究。盡管在GEM1200mg/m2組中3～4 級血小板減少和中性粒細胞減少與該研究相似，但本研究的PFS 和OS 在數值上比該研究更高，這可能與更高的順鉑劑量有關。本研究的吉西他濱劑量可能允許高計劃劑量的順鉑。在韓國的一項研究中，方案是每3 周給予1250mg/m2吉西他濱和75mg/m2順鉑。24%的患者出現3～4 級中性粒細胞減少，7.8%的患者出現3～4 級血小板減少[16]。DiMa 等人[17]報道了在非小細胞肺癌患者中進行的研究，這些患者在輔助治療的第2～4 天給予順鉑80mg/m2，第1 天和第8 天給予吉西他濱1250mg/m2，每3 周一次。該研究觀察到36%的患者出現3～4 級血小板減少和中性粒細胞減少，吉西他濱和順鉑的劑量強度均高于本研究。

綜上所述，研究顯示了吉西他濱每3 周一次方案的GEM1000 mg/m2和GEM1200 mg/m2劑量耐受性良好，GEM1000mg/m2組的緩解率和OS 低于GEM1200mg/m2，但PFS 相似。每3 周一次給予1200mg/m2的吉西他濱顯示了良好的效果，而給予1000mg/m2的吉西他濱對于表現狀況較差和年齡較大的患者是另一種選擇。