恩格列凈聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病有效性和安全性分析

劉司漩，張鈺

（山西省忻州市人民醫院內分泌科，山西 忻州）

0 介紹

多種降糖藥物可用于針對胰島素缺乏和胰島素抵抗為主要致病機理的2 型糖尿病的治療。然而，許多患者即便使用多種口服降糖藥物聯合控制血糖也不能使血糖達標，同時藥物副作用也限制了治療，如體重增加和低血糖反應[1]。因此，有必要在現有藥物的基礎上增加能避免這些副作用藥物，進一步改善2 型糖尿病患者的血糖水平。

越來越多的人們認識到腎臟在調節血糖方面起著關鍵作用[2]。腎對葡萄糖的重吸收是由位于刷狀緣膜的葡萄糖共轉運蛋白1 和2 (SGLT1 和SGLT2)介導的，其中SGLT-2 主要分布于腎近端小管S1 段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎小球濾過率中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1 完成。研究發現SGLT-1 發生基因突變，可導致嚴重的腹瀉，甚至危及生命[3]。根皮苷是一種有效的非選擇性SGLT 抑制劑，其初步臨床研究表明，阻斷這些轉運蛋白可促進尿中葡萄糖的排泄，從而顯著降低血糖。這一發現導致SGLT-2 抑制劑的出現。此外，SGLT-2 抑制劑有降低體重的潛力，因為尿糖排泄意味著減少熱量[4]。恩格列凈是SGLT-2 的有效抑制劑，對SGLT-2 的選擇性是SGLT-1 的2500 倍。恩格列凈口服給藥后迅速吸收，1.5h 達到血漿峰濃度,半衰期在2 型糖尿病患者中波動于10-19 h（9）,健康受試者口服恩格列凈溶液后，大約95.5%的藥物隨糞便（41.2%）或者尿液（54.4%）消除。本實驗研究的目的是評估恩格列凈聯合二甲雙胍治療的2 型糖尿病的療效、安全性和耐受性分析。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2018 年1 月至2019 年1 月在忻州市人民醫院內分泌科門診及住院部就診的80 名患者，受試者18 歲＜年齡＜80 歲，2 型糖尿病患者篩選符合納入標準: 25kg/m2＜體重指數(BMI)≤35kg/m2;以前單獨使用二甲雙胍(2000mg/天 )治療;篩選10 周前糖尿病治療方案無變化;所有參與者在安慰劑開始階段 7%＜糖化血紅蛋白≤10%。主要排除標準為:6 個月內有心肌梗死、卒中或短暫性缺血發作史;肝腎功能受損;中樞神經系統疾病;慢性或臨床相關的急性感染;臨床相關過敏史;使用噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物或胰島素治療3 個月內。

符合納入條件的參與者被隨機分為兩組:實驗組-恩格列凈組(10mg QD)、對照組-安慰劑組。這是在二甲雙胍治療的基礎上增加的。為了提供臨床觀察和評估試驗敏感性，所有治療均在12 周內進行。

1.2 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件，符合正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用t 檢驗，數據比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前基線資料比較兩組患者年齡、性別、體重、FPG、HbA1c 等基線資料比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較(80 例)

2.2 兩組治療前后主要療效指標比較，實驗組FPG、體重和HbA1c 均低于治療前(P ＜0.05);兩組治療后體重均有所下降，實驗組下降更明顯，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表2。

2.3 兩組比較，患者治療期間均未發生低血糖及肝腎功能損害病例。治療期間，1 名實驗組的受試者在第4 周發生尿頻、尿急、尿液渾濁等癥狀，尿液檢查提示尿中有白細胞，考慮為尿路感染癥狀 (UTI)，并給予乳酸左氧氟沙星片 0.1g，BID 口服，5d 后治愈。安慰劑組出現一例高血糖。研究沒有與研究藥物有關的嚴重不良事件發生。沒有人員死亡，見表3。

表3 不良事件發生率

3 討論

在這項為期12 周的研究中，恩格列凈劑量為10mg QD 作為二甲雙胍的附加治療，與安慰劑相比，在基線時二甲雙胍治療的2 型糖尿病患者中，服用恩格列凈患者的糖化血紅蛋白、FPG 和體重顯著下降。降低體重的潛力是SGLT-2 抑制劑的顯著特征，可能使這類藥物成為與其他治療糖尿病藥物相結合的有效藥物，進一步降低血糖，促進減重或改善血糖控制相關的任何體重增加問題。尿中葡萄糖排泄引起的熱量損失可能是造成這一結果的重要因素。

總的來說，恩格列凈已成為國家醫保談判藥品，其耐受性良好，各實驗組的不良事件無顯著差異。由于其胰島素獨立的作用機制，在服用恩格列凈的人群中很少有低血糖的報道。在目前的研究中也是如此，在接受二甲雙胍背景治療的患者中，二甲雙胍主要作用是抑制肝糖原異生，減少肝糖輸出。在本研究中，恩格列凈組與安慰劑組低血糖發生率相似，但恩格列凈組的尿路感染發生率略有增加。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標比較

綜上所述，本研究的結果表明，恩格列凈聯合二甲雙胍控制血糖，使血糖更加平穩，同時受試者體重下降，除偶有尿路感染的不良反應外，其安全性好，價格合理，耐受性良好，無其他嚴重不良反應。