同期放化療對比單純放療治療非高發區T1～2N1M0期鼻咽癌遠期療效觀察

孫學明 吳慧 盧曉旭 黃蓉

放射治療是無遠處轉移鼻咽癌的主要治療方法。在常規二維放射治療（two-dimensional conventional radiotherapy，2D-CRT）時代，多項研究結果顯示［1-3］，對于早期（即T1～2N0～1M0期）鼻咽癌患者，單純放療可取得較好的療效，但不同亞組預后卻不盡相同，其中N1期患者預后最差。來自于高發區的Ⅲ期隨機對照臨床研究［4］顯示，相對于單純放療，同期放化療可顯著提高Ⅱ期鼻咽癌患者10年總生存率（overall survival，OS）、無進展生存率（progress free survival，PFS）、無遠處轉移生存率（distant metastasis free survival，DMFS）。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對于T1～2N1M0期鼻咽癌患者采用放化綜合治療。但是以上研究多來自于鼻咽癌高發區，來自于非高發區的研究并不多見。隨著適形調強放療（intensity modulated radiotherpy，IMRT）技術應用于臨床，鼻咽癌的療效顯著提高［5-6］。對于非高發區T1～2N1M0期鼻咽癌患者，在IMRT的基礎上，同期化療的加入能否進一步改善患者預后需要進行研究。本研究通過回顧性配對分析對比同期放化療和單純放療治療T1～2N1M0期鼻咽癌患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2010年1月至2015年12月于河南省腫瘤醫院初治并經病理確診為鼻咽癌的患者。入組條件：KPS 評分≥70 分；確診時無遠處轉移，按照第7 版UICC/AJCC 分期為T1～2N1M0 期；均接受單純IMRT或IMRT聯合同期化療，行同期化療者均完成≥2個療程。共163例患者符合上述入組條件，其中行單純放療62 例，同期放化療101 例。以年齡、性別、分期為配對因素進行1：1個體匹配，從單純放療組及同期放化療組中篩選出滿足匹配條件的患者各51 例，形成51對最終數據。兩組患者的臨床資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 全組病例均接受根治性IMRT。靶區及敏感器官具體勾畫與IMRT 計劃評價及確認方法按照2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識執行［7］。給予鼻咽大體腫瘤體積（gross target volume of nasopharynx，GTVnx）70 Gy，頸部淋巴結（gross target volume of neck node，GTVnd）68～70 Gy，臨床靶體積-1（clinical target volume，CTV1）60 Gy，CTV2 50～54 Gy，每周5次，共32～33次。

1.2.2 化學治療 同期放化療組51例患者放療期間接受全身靜脈化療。化療方案為順鉑（DDP）3 周方案（DDP 80 mg/m2d1），中位療程數為2 個療程（45 例患者完成2個療程，6例患者完成3個療程）。

1.2.3 評價標準 依據國際常見不良反應評價標準第3版（commom terminology criteria for adverse events 3.0，CTCAE 3.0）評價不良反應，放療期間每周評價。統計分析按照治療期間不良反應的最大值評價。于放療結束時、放療結束后3個月依據臨床癥狀、體格檢查、鼻咽纖維鏡及鼻咽+頸部MRI結果評價近期療效，依據實體瘤評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）標準進行療效評價。

1.2.4 隨訪 分別于治療結束時、治療結束后1個月和治療后3個月進行療效評價。以后3年內每3個月隨訪1 次。治療后3～5年內，每6 個月隨訪1 次。5年之后，每年隨訪1 次。全組病例隨訪10～114 個月，中位隨訪時間為75個月。隨訪率95.1%。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析，對分組資料比較行χ2檢驗，用Kaplan-Meier 計算生存率，Logrank檢驗進行組間比較；用Cox回歸風險比模型計算風險比及進行多因素分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

表1 102例鼻咽癌患者不同治療模式臨床特征 例

2 結果

2.1 臨床療效

全部治療結束時，單純放療組48例鼻咽病灶完全緩解（complete response，CR），3 例部分緩解（partial response，PR），頸部轉移淋巴結CR 47例，PR 4例。同期放化療組鼻咽病灶CR 45例，PR 6例，頸部轉移淋巴結CR 48例，PR 3例。3個月后復查所有患者鼻咽及頸部病灶全部CR。兩組均無疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）患者。兩組全部治療結束時鼻咽及頸部病灶療效差異均無統計學意義（χ2=1.097，P=0.295；χ2=0.708，P=0.400）。

全組5年OS、無局部復發生存率（local recurrence free survival，LRFS）、無區域復發生存率（regional recurrence free survival，RRFS）、DMFS 分別為94.1%、93.6%、96.7%、90.9%。全組患者中，共15 例治療后出現遠處轉移或（和）局部區域復發。其中，遠處轉移6例，復發6例，復發伴遠處轉移3例。單純放療組與同期放化療組相比，5年OS（95.9%vs.92.2%，χ2=0.018，P=0.894）、LRFS（94.1%vs. 93.3%，χ2=0.001，P=0.976）、RRFS（95.8%vs. 97.6% ，χ2=0.319，P=0.572）、DMFS（91.4%vs. 90.2%，χ2=0.132，P=0.716），差異均無統計學意義（圖1）。

2.2 不良反應

所有患者均完成全部治療。治療期間，同期放化療組最常見≥3 級急性不良反應分別為嘔吐20 例（39.2%）、急性黏膜炎20例（39.2%）、中性粒細胞減少10 例（19.6%）和白細胞減少7例（13.7%）。單純放療組最常見≥3 級急性不良反應是急性黏膜炎7 例（13.7%）。同期放化療組3～4級嘔吐、中性粒細胞下降、白細胞下降、急性黏膜炎以及1～2級血紅蛋白下降的發生率較單純放療組顯著升高。兩組放療期間急性不良反應比較見表2。

圖1 兩組5年各項生存曲線比較

表2 兩組放療期間急性不良反應發生率比較 例（%）

3 討論

早期鼻咽癌是指臨床分期為T1～2N0～1期的患者。來自于2D-CRT時代的多項研究均發現，早期鼻咽癌患者中，不同亞組之間的療效并不相同。Xiao等［1］研究顯示，T2、N1期是早期鼻咽癌患者遠處轉移的高危因素。Chua 等［2］發現T1～2N1 期患者5年和10年DMFS 顯著低于T2N0 期患者。而在基于IMRT的研究中，He等［8］研究顯示在Ⅱ期患者中，N1期患者預后較差，其中T2N1 期患者預后最差。蘇勝發等［5］對于198 例早期鼻咽癌的研究發現，雖然T1N0、T2N0、T1N1、T2N1期患者5年DMFS差異無統計學意義，但是在治療失敗的12例患者中9例為T1～2N1期患者。由此可見，在早期鼻咽癌患者中T1～2N1期患者預后較差，在該組患者的治療中加入同期化療能否提高療效也已成為目前研究的熱點。

Chan等［9］研究顯示，同期放化療聯合輔助化療明顯改善了無遠處轉移的Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌患者的OS。NCCN指南中也推薦對于除T1N0M0期以外的鼻咽癌患者采用放化綜合治療。但是在實際的臨床工作中，T1～2N1 期患者是否使用化療仍存在爭議。在2D-CRT時代，多個回顧性分析［1-3，6］均建議在N1期患者的治療中加入化療以進一步改善預后。來自于鼻咽癌高發區的Ⅲ期隨機對照前瞻性臨床研究［4］入組230 例Ⅱ期鼻咽癌患者，結果顯示，同期放化療組患者10年OS、PFS、DMFS 分別為83.6%、76.7%、94.0%，較單純放療組顯著提高。但是該研究采用的分期系統為鼻咽癌92中國分期，與目前廣泛采用的UICC分期差別較大，可能對最終的結果產生影響。IMRT 應用于臨床后，鼻咽癌療效顯著提高。蘇勝發等［5］回顧性研究認為，相較于2D-CRT，IMRT 使早期患者5年生存獲益提高了10%左右。一項回顧性分析242 例采用IMRT的Ⅱ期鼻咽癌患者［10］，同期放化療組和單純放療組的各項生存率差異無統計學意義。Liu等［11］的Meta結果也顯示，對于Ⅱ期患者，同期放化療組與單純放療組患者的OS、PFS、RFS、DMFS 差異無統計學意義，同期化療的加入并未改善患者預后。但以上研究多數來自于鼻咽癌高發區，來自非高發區的研究并不多見。Kang等［12］的研究回顧性分析了來自非高發區的Ⅱ期鼻咽癌患者，其中單純放療34例、放療聯合輔助化療7例、同期放化療80例、同期放化療聯合輔助化療17例，結果顯示，同期化療的加入使患者5年LRFS和PFS顯著提高。本組病例均來自于中國鼻咽癌非高發區，回顧性收集經IMRT治療的T1～2N1期鼻咽癌患者，以年齡、性別、分期為配對因素進行嚴格配對，以消除潛在的混雜偏倚。長期隨訪結果顯示，全組5年OS、LRFS、RRFS、DMFS 分別為94.1%、93.6%、96.7%、90.9%。同期放化療組與單純放療組治療結束時療效及5年各項生存率差異無統計學意義。本研究結果與來自于高發區的結果相似，而與Kang等［12］報道非高發區的結果不同，考慮可能的原因是，在Kang 等［12］的研究中僅56.5%的患者放療采用IMRT 技術，其余均為行2D-CRT 及三維適形放療（3-dimensional conformal RT，3D-CRT）的患者，不同的治療技術帶來的療效也不盡相同。在2DCRT時期，同期化療的療效獲益主要通過其放射增敏作用來提高局部控制率從而提高療效［13］，因此，基于2D-CRT 技術的研究結果多顯示同期化療可顯著改善患者預后。而IMRT 技術則通過改善靶區劑量覆蓋，提高腫瘤組織劑量，從而提高局部控制率，使鼻咽癌患者獲益［14-15］。本研究發現單純放療組患者5年LRFS 為94.1%，RRFS 為95.8%，與 其他研究［10］結果相似。因此，在IMRT已取得了如此高的局部區域控制率的基礎上，同期化療的加入也許已無法進一步改善患者的預后。

本研究發現，在急性不良反應反面，同期放化療組3～4 級嘔吐、白細胞下降、中性粒細胞下降、黏膜炎以及1～2級血紅蛋白下降的發生率顯著高于單純放療組。有研究［10］發現，同步放化療組治療期間3～4級白細胞下降、中性粒細胞下降等反應發生率較單純放療組顯著升高。Liu 等［11］研究得到相似的結果。由此可見，在IMRT 的基礎上，同期化療不僅未給患者帶來生存獲益，相反卻使急性不良反應的發生率顯著升高，影響患者對治療的耐受性。

綜上所述，本研究結果提示，對于非高發區T1～2N1M0期鼻咽癌患者，同期化療的加入并未明顯改善患者預后，卻明顯增加了急性不良反應的發生率。但因本研究為回顧性研究，具體的結果尚待進一步的隨機對照臨床研究加以證實，以期早期鼻咽癌患者的治療提供更合理的方案。