鹽酸多奈哌齊治療單認知域損害型及多認知域損害型帕金森病伴輕度認知功能障礙臨床療效對比觀察

劉屹，仝書嚴，丁莉，高殿帥

徐州醫(yī)科大學細胞與神經(jīng)生物學教研室，江蘇徐州221004

帕金森病(PD)是常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)有運動遲緩、姿勢反射障礙、肌強直及靜止性震顫等運動癥狀和睡眠紊亂、焦慮抑郁、嗅覺及認知功能障礙等非運動癥狀[1,2]。PD伴輕度認知功能障礙(PD-MCI)是PD最為主要的非運動癥狀之一，患者表現(xiàn)出的認知功能損害存在明顯異質(zhì)性[3]，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、記憶力、語言和視空間功能等單個或多個認知領(lǐng)域的復(fù)合受損[4]。研究[5,6]表明，PD-MCI可能與大腦中膽堿能神經(jīng)元的漸進性損失和乙酰膽堿(Ach)水平降低相關(guān)，特別是顳葉、頂葉皮層和海馬中Ach水平的下降。根據(jù)受損認知域數(shù)量和類型的不同，PD-MCI可進一步劃分為單認知域損害型PD-MCI(PD-MCI-SD)和多認知域損害型PD-MCI(PD-MCI-MD)。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，PD患者的血漿HCY水平普遍偏高，可能和左旋多巴有關(guān)。高HCY不是導致PD的危險因素，但是可以加重PD的發(fā)展。尿酸作為人體正常嘌呤核苷酸的代謝產(chǎn)物，對于多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用，其機制主要是與其抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。乙酰膽堿酯酶(AChE)是正常腦組織中降解乙酰膽堿最主要的酶，AChE抑制劑是目前世界范圍內(nèi)治療阿爾茨海默病被應(yīng)用的最多的藥物[7]。鹽酸多奈哌齊(安理申)作為其代表藥物之一，目前已被應(yīng)用于PD-MCI的臨床治療[8,9]。但是，對于不同亞型PD-MCI患者治療效果有無差異罕有報道。本研究對比觀察了鹽酸多奈哌齊治療PD-MCI-SD、PD-MCI-MD的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月～2017年8月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院的原發(fā)性PD-MCI患者60例，男32例、女28例，年齡45～80(60.35±10.18)歲。納入標準：①能夠在醫(yī)師的指導下完成所有認知測試，聽說讀寫無障礙；②符合2012年國際運動障礙組織PD-MCI的診斷標準。排除標準：①符合運動障礙協(xié)會(MDS)提出的帕金森病性癡呆的診斷；②其他可引起認知功能障礙的原因，如譫妄、卒中、嚴重抑郁、代謝異常、藥物不良反應(yīng)、頭部外傷；③PD相關(guān)的共患病，如運動障礙或嚴重的焦慮、抑郁、白天過度嗜睡、精神障礙。根據(jù)2012年國際運動障礙組織PD-MCI亞型的診斷標準，將PD-MCI患者分為PD-MCI-SD組和PD-MCI-MD組，其中PD-MCI-SD組患者29例，男15例、女14例，年齡(61.4±9.8)歲，病程(58±2.8)個月，Hoehn-Yahr[11]分期2(2，3)期，帕金森病評分量表第三部分(UPDRS Ⅲ)[10]評分(25.37±8.70)分。PD-MCI-MD組患者31例，男17例、女14例，年齡(62.4±1.5)歲，病程(61.5±2.4)個月，Hoehn-Yahr分期2.1(1，4)期，UPDRSⅢ評分(26.89±5.30)分，兩組患者的性別、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期及UPDRS Ⅲ評分等資料具有可比性。

1.2 鹽酸多奈哌齊給予方法 在常規(guī)及康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，兩組患者均加用鹽酸多奈哌齊片(安理申)，開始用藥劑量為2.5 mg，1次/天，1周后增至5 mg，1次/天，連服12周。

1.3 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時認知功能評估 兩組患者在接受鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時，采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)[12]、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、數(shù)字倒背廣度測試(DSB-T)[13]、連線測試B(TMT-B)[14]、波士頓命名測試(BNT)[15,16]、聽覺語言詞語學習測試-華山版(AVLT)[17]、模仿畫鐘測試(CCT)評估認知功能。①MMSE：常用的篩查老年癡呆的臨床量表，包括定向、語言、計算、視空間、運用及注意力等，總分30分，得分<26分認為有損傷；②MoCA：對輕度認知功能異常進行快速篩查的評定工具，最高分為30分,≥26分屬于正常；③DSB-T：評估注意與工作記憶能力；④TMT-B：評估執(zhí)行功能；⑤BNT：采用復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院版本評估語言功能；⑥AVLT：評估記憶能力，包括短時記憶、短延遲回憶、長延遲回憶以及再認得分；⑦CCT：評估視空間功能，畫出一個封閉圓形計1分，數(shù)字位置正確計1分，12個數(shù)字無遺漏計1分，分針時針正確計1分，總得分<4分為異常。

1.4 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時血漿HCY及血尿酸水平測定 兩組患者在接受鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時，清晨抽取空腹患者血液樣本，采用全自動生化分析儀測定血漿HCY及血尿酸水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時認知功能比較 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時認知功能比較見表1。由表1可知，兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前MMSE、MoCA、DSB-T、TMT-B、BNT、AVLT、CCT評分無差異；與治療前相比，兩組患者治療12周時的MMSE、DSB-T評分均升高，且PD-MCI-MD組MMSE、DSB-T評分高于PD-MCI-SD組；PD-MCI-MD組治療12周時的TMT-B評分較治療前降低，且低于治療12周時的PD-MCI-SD組。

表1 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時認知功能比較(分)

注：與治療前相比，*P<0.05；與PD-MCI-SD組相比，#P<0.05。

2.2 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時血漿HCY及血尿酸水平比較 兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前、治療12周時血漿HCY及血尿酸水平比較見表2。由表2可知，兩組患者鹽酸多奈哌齊治療前血漿HCY及血尿酸水平無差異；PD-MCI-MD組治療12周時的血漿HCY水平較治療前降低，且低于治療12周時的PD-MCI-SD組。

表2 兩亞型組治療前、治療12周時血漿HCY及血尿酸水平比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與PD-MCI-SD組相比，#P<0.05。

3 討論

目前PD伴認知障礙藥物治療主要包括四大類：AChE抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、復(fù)方左旋多巴、單胺氧化酶B抑制劑。這四類藥對于PD伴認知功能障礙，特別是PD-MCI患者的治療效果目前還存在爭議。國內(nèi)外研究[18]指出，鹽酸多奈哌齊(安理申)治療組在一部分認知功能量表測試中的評分有顯著提高。也有研究[19]結(jié)果顯示，采用鹽酸多奈哌齊(安理申)對認知功能障礙進行干預(yù)能延緩或阻止患者整體病情的進一步發(fā)展。但同時也有相關(guān)研究提示鹽酸多奈哌齊對于改善認知功能障礙患者進展為癡呆與安慰劑相比沒有顯著差異,而且鹽酸多奈哌齊的作用是有限和短暫的。目前，國內(nèi)外學者在該藥對預(yù)防PD-MCI的進一步向癡呆進展的療效和價值這一問題上還存在爭議[20]。所以，本研究將PD-MCI患者進一步分型，比較鹽酸多奈哌齊對不同亞型PD-MCI患者的療效，為臨床針對不同亞型PD-MCI患者的治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的MoCA評分在治療前后無顯著差異，而MMSE評分有差異，這可能與MoCA、MMSE量表本身的特點有關(guān)。MMSE量表對于單個認知域受損的輕度認知障礙的篩查比較敏感，涵蓋的認知域更廣泛、全面，分值分配更合理；MoCA量表對患者的受教育程度要求不高，對于中重度癡呆和多個認知域受損的認知障礙比較敏感，所涵蓋的認知域不夠全面。

PD-MCI亞型患者所表現(xiàn)出來的單個或多個認知域的復(fù)合受損具有明顯地異質(zhì)性，不同的認知域既是單獨受累又存在著彼此關(guān)聯(lián)。研究[21]指出，PD-MCI患者主要以執(zhí)行功能和注意力損害為主，有部分患者出現(xiàn)記憶力損害嚴重，主要表現(xiàn)為短期或即刻回憶受損，而延遲回憶受損程度較輕[22]。本研究結(jié)果表明，鹽酸多奈哌齊對PD-MCI-MD亞型患者的注意力和執(zhí)行功能有顯著改善，但是對語言、記憶力及視空間功能的改善沒有顯著效果。鹽酸多奈哌齊是典型的AchE抑制劑，通過可逆性抑制AchE引起的乙酰膽酰水解來增加受體部位的乙酰膽堿含量。膽堿能系統(tǒng)主要通過Meynert基底核向大腦皮質(zhì)輸入遞質(zhì)，調(diào)節(jié)海馬及額頂認知網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能。研究[23]發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙患者Meynert基底核結(jié)構(gòu)受損，影響了膽堿能的傳遞，主要表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行功能障礙。通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿的含量改善PD-MCI-MD患者注意力和執(zhí)行功能損害程度，這也說明乙酰膽堿參與了PD-MCI-MD患者注意力和執(zhí)行功能障礙的發(fā)生發(fā)展，這與鹽酸多奈哌齊對扣帶回內(nèi)側(cè)、額葉區(qū)及前部皮質(zhì)的特殊親和力有很大的關(guān)系。本研究結(jié)果并沒有體現(xiàn)出鹽酸多奈哌齊對PD-MCI患者記憶力損害的改善，原因是我們選取的AVLT測試主要評估的是再認記憶的損害情況，但是乙酰膽堿參與的是記憶中的信息保存功能，所以靈敏度不夠。

研究[24]顯示，HCY對血管內(nèi)皮細胞具有直接的毒性作用，可以誘導炎癥相關(guān)因子和黏附因子在血管內(nèi)皮層下的聚集，在PD患者中水平顯著升高。此外，研究[18]發(fā)現(xiàn)HCY通過促進氧自由基和過氧化氫的生成，不僅抑制血管的舒張功能導致腦部缺血缺氧，而且可抑制神經(jīng)傳導功能導致患者的認知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊顯著降低PD-MCI-MD患者的血漿HCY水平，提示HCY的細胞毒性作用可能是PD-MCI-MD患者認知功能損害的輔助因素。所以，在PD-MCI-MD患者臨床治療過程中要密切觀察血漿HCY的變化情況。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊對PD-MCI-MD型患者和PD-MCI-SD型患者的療效是不同的，PD-MCI-MD型患者的總體認知功能以及注意與執(zhí)行功能的改善優(yōu)于PD-MCI-SD型患者，因此，對于PD-MCI-MD型患者建議采用鹽酸多奈哌齊進行治療。