老年感染性疾病患者阿米卡星的給藥方案評價與分析

李永兵，宋相安，張風(fēng)林，角燦武，張俊忠

1.濮陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 濮陽 457000；2.濮陽市人民醫(yī)院感染性疾病科，河南 濮陽 457000

阿米卡星屬于氨基糖苷類抗菌藥物，它通過抑制細菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用，對臨床常見的致病細菌均有良好的抗菌活性，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等革蘭氏陰性桿菌的感染，是臨床上經(jīng)驗性治療感染性疾病的常用藥物之一[1-2]。近年來，由于細菌耐藥性問題的日益嚴重，阿米卡星說明書推薦和臨床常用的給藥方案對于醫(yī)院獲得性感染的治療很難達到滿意的效果[3-4]。由于說明書的推薦劑量和臨床常用給藥方案主要是針對中青年齡段人群制定的，老年人其腎臟清除率降低，藥物在體內(nèi)的代謝較中青年有明顯的差異[5]，因此，目前阿米卡星的臨床常用給藥方案對于老年感染性疾病的治療效果如何，我們需要進行評價和分析。

蒙特卡羅模擬(monte carlosimulation,MCS)是一種基于“隨機數(shù)”的計算方法，可以通過多次的計算機模擬來預(yù)測所有可能的結(jié)果[6-7]。抗菌藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)理論已逐漸成熟，阿米卡星作為濃度依賴型抗菌藥物，日劑量一定的情況下，單次給藥的效果明顯優(yōu)于多次給藥[8-9]。MCS結(jié)合PK/PD，為評價和優(yōu)化抗菌藥物給藥方案提供了可能。研究通過MCS，評價了阿米卡星臨床常用的給藥方案對老年感染患者不同最低抑菌濃度值(minimuminhibi toryconcentration,MIC)的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的達標概率(probability of targetattainment,PTA)，并評估了阿米卡星對這些細菌的累積反應(yīng)分數(shù)(cumulative fraction of response,CFR)，為臨床優(yōu)化給藥方案提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥效學(xué)數(shù)據(jù)阿米卡星對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的MIC值分布數(shù)據(jù)來自歐洲藥敏試驗委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,EUCAST)，MIC值分布情況見表1。

1.2 給藥方案我國阿米卡星說明書推薦給藥劑量為每12小時7.5mg/kg或每24小時15mg/kg，由于氨基糖苷類藥物的腎臟毒性，臨床上的常用劑量為400mg或600mg，每日1次。參考阿米卡星臨床常用給藥劑量，評價靜脈滴注阿米卡星0.2g/d、0.3g/d、0.4g/d、0.5g/d、0.6g/d給藥方案的治療效果。

1.3 PK/PD模型氨基糖苷類藥物阿米卡星屬于濃度依賴型抗菌藥物，其PK/PD評價指標可以用AUC0-24h/MIC來表示，研究表明，對于革蘭氏陰性桿菌引起的感染，阿米卡星治療的靶值為AUC0～24h/MIC≥75[10]。計算公式為：AUC0～24h=Dose/CL，AUC0～24h/MIC=Dose/(CL×MIC)，其中Dose為24h給藥劑量(mg)；CL為血漿清除率(L/h)；MIC為最小抑菌濃度(mg/L)。本實驗中應(yīng)用阿米卡星在老年人(≥65歲)人體中的藥動學(xué)參數(shù)，CL為2.79±0.642L/h(46.5±10.7 mL/min)[11]。

1.4 蒙特卡羅模擬根據(jù)PK/PD模型，對給藥方案進行蒙特卡羅模擬，當(dāng)運行到制定次數(shù)時可獲得任何特定目標的概率。計算各方案對不同細菌不同MIC值的達標概率(PTA)，并根據(jù)細菌群體的MIC分布，計算PK/PD參數(shù)對靶值的累積反應(yīng)分數(shù)(CFR)。

表1 阿米卡星對四種細菌的MIC分布情況(菌株數(shù))

表2 阿米卡星對細菌不同MIC值的達標概率(PTA/%)

表3 阿米卡星對四種細菌的CFR(%)

其中，i為菌株MIC從低到高的分類；Fi為菌株各個MIC分布的百分率；PTAi為菌株各個MIC分布的目標獲得概率。

本次研究應(yīng)用Oracle Crystal Ball軟件模擬，假定藥動學(xué)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，運行計算5000次，置信區(qū)間為95%，針對各MIC值模擬計算出PTA，結(jié)合MIC 的菌群分布情況計算各方案以AUC0～24h/MIC≥75為目標的CFR(CFR≥90%為達標)。

2 結(jié)果

2.1 阿米卡星對細菌不同MIC的蒙特卡羅模擬效果阿米卡星的不同給藥方案對四種細菌不同的MIC值分別進行蒙特卡羅模擬計算5000次，可得到不同給藥方案下AUC0～24h/MIC≥75的達標概率。如圖1和圖2分別是阿米卡星給藥方案0.2g/d (MIC=1mg/L)時的模擬結(jié)果和阿米卡星給藥方案為0.5g/d(MIC=2mg/L)時的結(jié)果，它們的達標概率分別為43.56%和80.05%。

2.2 阿米卡星對細菌不同MIC值的PTA阿米卡星的5種給藥方案對細菌不同MIC值的PTA結(jié)果見表2。隨著給藥劑量的增加，PTA呈上升趨勢，而隨著MIC值的上升，所有方案的PTA均下降。當(dāng)MIC≤0.5mg/L時，所有給藥方案的PTA均為100%，當(dāng)MIC值≥16mg/L時，阿米卡星所有給藥方案PTA為0。

2.3 阿米卡星對四種細菌的CFR阿米卡星的不同給藥方案對四種細菌的CFR見表3，不同給藥方案，給藥劑量越大，CFR越高；同一給藥方案下，阿米卡星對于銅綠假單胞菌的CFR最低，對于肺炎克雷伯菌的CFR最高。

3 討論

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌為醫(yī)院獲得性感染的常見致病菌，臨床上阿米卡星常常被單獨應(yīng)用或聯(lián)合其他抗菌藥物治療醫(yī)院獲得性感染[12]。阿米卡星在不同年齡段患者的體內(nèi)代謝情況差異明顯，老年人隨著年齡增長，腎小球血流量、濾過能力逐漸降低，50歲以上的人群，平均每年減少1mL/min[13]。腎臟清除率的降低對于藥物在體內(nèi)代謝的的影響主要表現(xiàn)為清除半衰期延長，使用相同劑量的阿米卡星時，老年人的血藥濃度高于年輕人。因此，理論上，如果感染相同耐藥水平的細菌時，在臨床中給予同等劑量的阿米卡星，老年感染性疾病患者的治療效果要優(yōu)于年輕患者。

近幾年來，隨著抗菌藥物的大量使用，細菌的耐藥水平不斷提升，其具體表現(xiàn)形式就是抗菌藥物對細菌的MIC值不斷升高。De WinterS[3]、RogerC[14]等的研究表明阿米卡星的臨床常規(guī)給藥劑量并不能達到很好的抗菌效果，這使阿米卡星在臨床的應(yīng)用受到了限制。由表2可知，對于老年感染性疾病患者，當(dāng)細菌MIC≤0.5mg/L時，阿米卡星所有給藥方案均能達到很好的治療效果；細菌的MIC值為1mg/L和2mg/L時，增加給藥劑量仍然能夠獲得較好PTA達標率；細菌的MIC值為4mg/L時，給藥方案中最高劑量的0.6g/d的治療效果亦非常差；而細菌MIC≥16mg/L時，所有的給藥方案PTA均為0。因此，在臨床實踐中，通過藥物敏感試驗測得大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌MIC值的前提下，可根據(jù)細菌的MIC來調(diào)整抗感染治療方案和阿米卡星給藥劑量。當(dāng)阿米卡星對細菌的MIC≤0.5mg/L時，阿米卡星所有試驗方案均可獲得良好的抗感染效果，在監(jiān)測患者腎臟功能的前提下可給予目前臨床上的常規(guī)給藥劑量；當(dāng)MIC值為1mg/L和2mg/L時，可酌情提高阿米卡星給藥劑量來提高治愈率；當(dāng)細菌MIC≥4mg/L時，常規(guī)劑量的阿米卡星無法達到較好的治療效果，不建議應(yīng)用常規(guī)劑量進行抗感染治療。

CFR是對既往分離菌株不同MIC值水平綜合考慮的情況下，評估經(jīng)驗性給藥的治療效果。由表3可知，對于四種不同的細菌，阿米卡星0.6g/d給藥方案的CFR最高，但是對于所有細菌的CFR均低于90%。對于可能存在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌感染的老年患者，在未獲得細菌明確MIC值的前提下應(yīng)用阿米卡星常規(guī)劑量進行經(jīng)驗性抗感染治療，將有很大風(fēng)險面臨治療失敗。

綜上所述，在臨床治療老年感染性疾病患者時，當(dāng)阿米卡星對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的MIC小于等于2mg/L時，可以應(yīng)用常規(guī)劑量的阿米卡星進行抗感染治療，但是不推薦阿米卡星應(yīng)用常規(guī)劑量對醫(yī)院獲得性感染進行經(jīng)驗性抗感染治療。