CT 引導(dǎo)下穿刺活檢對ⅠA 期非小細(xì)胞肺癌疾病無進(jìn)展生存期和總生存期的影響

何 闖，吳 蔚，袁 晶，陳玉瀟，楊 麗，李良山 李廷源，黃學(xué)全

低劑量螺旋CT 在肺癌高危人群進(jìn)行肺癌篩查能降低20%的肺癌死亡[1]，隨著低劑量CT 的應(yīng)用，越來越多的肺結(jié)節(jié)性病變被發(fā)現(xiàn)，高度懷疑為肺癌的肺部陽性結(jié)節(jié)者，對于適合手術(shù)者，首選外科治療[2]。當(dāng)?shù)蛣┝緾T 篩查出肺疑癌結(jié)節(jié)時，可以選擇經(jīng)皮穿刺活檢獲得組織標(biāo)本，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肺活檢是最方便、快捷的方式，能準(zhǔn)確鑒別肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，為臨床提供決策依據(jù)。經(jīng)皮穿刺活檢是否增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率，是否影響患者的預(yù)后仍存在爭議。本研究回顧性分析ⅠA 期（T≤3 cm）非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）長期生存情況是否受CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院2007 年1 月—2014 年12 月行肺癌根治性手術(shù)切除的ⅠA 期NSCLC 患者，依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）肺癌TNM 分期第8 次修訂版，Ⅰ期分為ⅠA 和ⅠB 期，其中ⅠA 期分ⅠA1，ⅠA2，ⅠA3。本研究將2007—2014 年資料按TNM 分期第8 次修訂版進(jìn)行再分期，排除多源癌、術(shù)后短期內(nèi)并發(fā)癥死亡、磨玻璃結(jié)節(jié)患者。研究將兩組臨床基本特征進(jìn)行1∶1 傾向性匹配分析（PSM）匹配，匹配后兩組資料各為47 例納入本研究。匹配后兩組資料臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存時間從手術(shù)日起，截止訪問時間為2018 年3 月31 日，匹配后中位隨訪時間58.5（49.7，64.2）個月。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)皮穿刺活檢術(shù) 引導(dǎo)設(shè)備為螺旋CT（SOMATO PLUS 4），掃描參數(shù)140 kV，200 mA，層厚5 mm，層間距5 mm?；顧z針為SUPERCORE 16G/10 cm 或16 G/15 cm 半自動活檢針（Argon Medical Devices，Inc），切槽長度約 1.7 cm，深度約 2 mm。

1.2.2 研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)是疾病無進(jìn)展生存期（progress-free survival, PFS），次要觀察指標(biāo)為總生存期（overall survival，OS）。PFS 定義為：手術(shù)日至首次確診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或未發(fā)生轉(zhuǎn)移的末次隨訪時間。OS 定義為手術(shù)日至末次隨訪或任何原因死亡時間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS Statistics 24 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組資料按1∶1 傾向性評分匹配，“卡鉗值”設(shè)為0.02。非正態(tài)數(shù)據(jù)用中位數(shù) （P25，P75）表示，正態(tài)數(shù)據(jù)用（）表示，生存分析采用Kaplan-Meier 生存曲線，組間采用log Rank（Mantel-Cox）比較。采用單因素Cox 回歸分析以及多因素Cox 回歸（Forward：LR）生存分析，以P＜0.05 為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

本研究經(jīng)PSM 匹配分 析 后，共94 例ⅠA 期NSCLC 納入研究，至末次隨訪時活檢組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移12例（25.5%），非活檢組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移12 例（25.5%）?；顧z組未發(fā)生針道轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位主要發(fā)生在肺、縱隔、骨骼和顱腦。至末次隨訪時間，活檢組1 例非腫瘤性死亡，患者死于急性心肌梗死。24 例患者發(fā)生腫瘤相關(guān)性死亡（25.0%），其中活檢組12 例死亡，非活檢組12 例死亡。

2.2 生存分析

經(jīng)PSM 匹配后兩組基本臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。匹配后中位隨訪時間58.5 個月，活檢組和非活檢組的PFS 分別為（64.8±31.4）和（61.2±34.4）個月，兩組PFS 差異無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.020，P=0.888）（圖1 ①），OS 分別為67.9±30.2，65.3±31.3 個月，兩組OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.003，P=0.955）（圖1 ②）。單因素和多因素分析顯示根治術(shù)術(shù)前行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢不是患者的PFS 和OS 的影響因素（表1、表2）。

3 討論

圖1 經(jīng)匹配后兩組PFS 和OS 情況

表1 單因分析和多因素分析預(yù)測PFS 的影響因素

表2 單因分析和多因素分析預(yù)測OS 的影響因素

早期肺癌可以治愈，但是2/3 患者發(fā)現(xiàn)已為晚期[3]，隨著低劑量CT 篩查手段在高危人群中的應(yīng)用，越來越多的早期肺癌結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，降低了肺癌的死亡率[1]。中國肺癌篩查指南建議由于腫瘤原因、患者心肺功能異常不能耐受外科手術(shù)治療，或者患者本人不愿意接受外科手術(shù)治療者方可實(shí)施穿刺活檢[2]。本課題組前期對近2 000 例肺結(jié)節(jié)活檢回顧性研究結(jié)果顯示，對于臨床評估后肺結(jié)節(jié)實(shí)施CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，診斷為惡性腫瘤者約占67%[4-5]，意味著在臨床評估后的患者也存在一定比例的良性病灶。因此，經(jīng)臨床評估后的肺結(jié)節(jié)病灶，有活檢的必要性。2018 版NCCN 指南建議＞8 mm 的肺部結(jié)節(jié)推薦組織活檢診斷[6]，隨著目前經(jīng)皮穿刺活檢器械和技術(shù)的發(fā)展，對肺結(jié)節(jié)病灶較容易獲取組織標(biāo)本，常見的并發(fā)癥是出血和氣胸。ⅠA 期NSCLC 手術(shù)切除是主要治愈手段，5 年生存率＞75%[7]，對于在高危人群中低劑量CT 篩查出懷疑肺癌的陽性結(jié)節(jié)，適合手術(shù)者優(yōu)選根治性手術(shù)，建議在實(shí)施根治術(shù)前有條件者需行經(jīng)皮穿刺活檢，可以降低假惡性結(jié)節(jié)的手術(shù)切除率。

通過本研究回顧性分析顯示，ⅠA 期NSCLC 根治術(shù)術(shù)前實(shí)施CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢不會增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，也不是患者預(yù)后的影響因素，且本組未發(fā)現(xiàn)針道轉(zhuǎn)移情況。目前國內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于經(jīng)皮穿刺活檢與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系報道較少，近期國內(nèi)作者對中國人的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC 術(shù)前活檢資料回顧性分析認(rèn)為術(shù)前活檢會促進(jìn)NSCLC 的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但不影響患者長期生存，其中位隨訪時間為31.1 個月[8]。而本研究僅納入結(jié)節(jié)性肺癌（ⅠA 期）患者進(jìn)行分析，相比較于前者入組更為嚴(yán)格，排除了已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和大腫瘤負(fù)荷等影響因素，同時本研究中位隨訪時間接近5 年。早在20 世紀(jì)70 年代的臨床研究已證實(shí)經(jīng)皮穿刺后大多數(shù)針道區(qū)域均可發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，僅有少數(shù)病例出現(xiàn)具有臨床意義的針道轉(zhuǎn)移病灶[9]，21 世紀(jì)初日本、英國的兩項(xiàng)經(jīng)皮肺活檢回顧性研究共納入15 227 例患者，其針道轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0.016%～0.018%[10-11]，本研究PSM 匹配前的所有患者均未出現(xiàn)針道轉(zhuǎn)移，也說明針道轉(zhuǎn)移的概率極低。理論上，經(jīng)皮穿刺過程會增加腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移概率，但這種情況的發(fā)生是否影響患者生存存在爭議。Wang 等[12]研究認(rèn)為活檢緊鄰胸膜下結(jié)節(jié)與遠(yuǎn)離胸膜下結(jié)節(jié)相比，前者更易出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移，但Moon 等[13]研究認(rèn)為兩種位置的結(jié)節(jié)活檢后胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無差異，并認(rèn)為結(jié)節(jié)微淋巴管浸潤才是胸膜轉(zhuǎn)移主要的危險因子。此兩項(xiàng)研究均認(rèn)為經(jīng)皮穿刺活檢操作過程不影響患者的PFS 和OS。一項(xiàng)納入8 607 例Ⅰ期肺癌研究，其中36%患者術(shù)前行經(jīng)皮穿刺活檢，研究認(rèn)為術(shù)前活檢不是患者預(yù)后的影響因素[14]，本研究在中位近5 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)患者的PFS 和OS 不受CT 引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)的影響，更長期的隨訪研究結(jié)果，筆者將進(jìn)一步報告。

本研究結(jié)果表明，NSCLC 根治術(shù)術(shù)前經(jīng)皮穿刺活檢在5 年內(nèi)不增加患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，也不影響患者的5 年生存率。因此，當(dāng)CT 發(fā)現(xiàn)肺部可疑ⅠA 期肺癌時，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢可以作為術(shù)前診斷手段，但是本組研究匹配后數(shù)據(jù)較少，需要更大量樣本來進(jìn)一步說明。