替諾福韋阻斷高HBV DNA載量孕婦母嬰傳播臨床效果觀察

周培 渠淑云

在我國，乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus ，HBV)感染仍是導致肝硬化和肝癌的主要原因之一，雖然長期抗HBV治療能夠減少肝硬化和肝癌的發生率，但仍不能完全清除體內的HBV，因此減少HBV傳播是重要的預防手段[1]。母嬰傳播是導致乙肝慢性化的主要因素，HBeAg陽性的孕婦如未進行抗HBV治療，母嬰傳播率可達80%～90%，而新生兒如進行有效的HBV疫苗和乙型免疫球蛋白(Hepatitis b immunoglobulin，HBIG)聯合免疫，母嬰傳播率可減少至5%～10%，但是孕婦HBV DNA載量>106拷貝/毫升，就算新生兒進行了有效的聯合免疫預防，仍有10%～30%的新生兒感染HBV，研究顯示高病毒載量孕婦進行核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogues，NAs]治療后可明顯降低其血清中HBV DNA載量，減少母嬰傳播風險，保證孕婦和胎兒安全[2]。2017年歐洲肝病協會(EASL)和2018年美國肝病協會(AASLD)均只推薦TDF為孕婦孕中晚期的抗病毒治療藥物，本研究通過觀察HBV感染孕婦口服TDF觀察臨床療效和母嬰阻斷效果，為臨床干預提供理論依據[3-4]。

資料與方法

一、一般資料

選擇了2017年1月至2018年11月到我院和核工業二一五醫院就診、查體及分娩的慢性乙型肝炎的患者共23例，診斷均符合2015年版的《慢性乙肝診斷標準》[5]，納入標準：①、年齡在20～40歲；②、HBsAg和HBeAg陽性；③、HBV DNA載量>106拷貝/毫升；④、同意服用TDF直至分娩。排除標準：①、HAV、HCV、HDV、HEV或HIV感染；②、ALT≤4×ULN(正常值上限)；③、有明顯泌尿系、心血管、呼吸系統或神經系統基礎疾病；④、合并肝衰竭；⑤服用免疫調節、細胞毒及類固醇等藥物；⑥、三維超聲提示胎兒畸形；⑦、合并惡性腫瘤；用藥前已向孕婦及家屬說明TDF用藥標準和風險，并簽署用藥同意書，經醫院倫理委員會審批通過后方進行試驗。

二、方法

23例孕婦在孕27周～28周給予TDF 300 mg/d治療(葛蘭素史克有限公司)。嬰兒出生后立即給予乙肝疫苗10 μg(華蘭生物疫苗有限公司)及HBIG 100～200 U(武漢生物制品研究所有限責任公司)聯合免疫，1個月和6個月時再次注射10ug乙肝疫苗。

三、評價指標

在治療前、分娩前分別采集孕婦外周血4 mL，用羅氏Light Cycler實時熒光定量PCR儀檢測HBV DNA載量，試劑盒購自瑞士羅氏制藥公司，評價治療前后HBV DNA載量變化情況。在治療前和分娩前采集孕婦外周血，取血清Aeroset 生化分析儀檢測ALT和血Cr值，其中ALT采用速率法、Cr采用苦味酸法，試劑均購自中生北控生物科技股份有限公司，評價ALT和血Cr值變化情況。嬰兒在9～12月時采集其外周血4 mL，用酶免疫吸附法測定HBsAg，如為陰性則表示阻斷成功。并觀察嬰兒出生時的性別、體質量、Apgar評分、分娩方式、是否母乳喂養。觀察孕婦服藥期間的藥物不良反應，有無胃腸道反應、腎功能損害等。

四、統計學方法

結 果

一、一般資料

23例孕婦的基線情況：平均年齡為(28±5.54)歲，平均孕周為(31±3.45)周， HBsAg、HBeAg均為陽性，平均服用TDF時間為(48±23.24)d，基線HBV DNA載量為(8.54±0.69) lg 拷貝/毫升，ALT為(38.5±14)U/L，血Cr為(64±25)μmol/L。

二、實驗室檢查

23例孕婦經抗病毒治療后，HBV DNA載量下降為(5.39±1.22)lg拷貝/毫升,較基線下降明顯，有統計學意義(P<0.001))。治療后ALT為 (34.5±16)U/L，較基線無明顯改變(P>0.05)。治療后Cr為(60±23) μmol/L, 較基線無明顯改變(P>0.05)。

三、嬰兒HBV感染及出生情況

23例新生兒體質量為(3 405±352)g，失隨訪3例，余20例新生兒Apagar為8～10分，無出生畸形，并在12個月隨訪時測HBsAg為陰性，測HBV DNA載量均低于檢測下限。

四、藥物副作用及停藥時間

只有1例孕婦在TDF治療期間出現惡心、嘔吐不適，治療1周后停用TDF(編號2)，HBV DNA載量下降1lg 拷貝/毫升，其余孕婦在整個治療過程中并未出現任何不良反應。停藥時間選擇：母乳喂養孕婦建議產后立即停藥，在妊娠前開始服用NAs類藥物或在孕期診斷為慢性乙型肝炎患者，產后不能立即停藥者，遵照慢性乙型肝炎治療方案管理。

表1 隨訪新生兒情況

討 論

盡管新生兒出生后立即進行聯合免疫預防，對HBeAg陽性孕婦的母嬰阻斷，有效率可達90%，但孕婦HBV DNA高載量仍是HBV母嬰傳播的獨立危險因素[6]。Wen等[7]研究表明，HBV DNA高載量孕婦的HBV母嬰傳播風險較低載量孕婦高3倍(OR3.49；95%CI1.63～7.48)，孕婦HBV DNA載量為8 log拷貝/毫升和5 log拷貝/毫升母嬰傳播率分別為14.6%(95%CI5.6%～23.6%)和0.9%(95%CI0.9%～2.7%)。YIN等[8]對1 355例HBV感染孕婦研究表明，母嬰阻斷失敗與HBeAg陽性(RR=31.74，95%CI3．88～259.38)和HBV DNA載量>7lg 拷貝/毫升(RR=22.58；95%CI4.751～107.40)顯著相關他們認為母嬰傳播風險與HBV DNA水平有關。Zou等[9]研究發現HBV DNA>8 lg拷貝/毫升，7～12個月時新生兒母嬰傳播率為7.6%，因此，降低HBV DNA載量是阻斷HBV母嬰傳播的重要措施之一。雖然NAs類藥物在孕婦抗HBV治療過程中存在HBV耐藥、胎兒安全性、停藥時間等問題，但2017年歐洲肝病協會(EASL；HBV DNA>6log10拷貝/mL或HBsAg定量>4 log10 IU/mL)和2018年美國肝病協會(AASLD；HBV DNA>6log10拷貝/mL)均建議孕婦HBV感染后在孕24周～28周唯一能用于抗HBV治療的NAs類藥為TDF。盡管在動物實驗和HIV感染的小兒中有報道TDF治療會導致骨質疏松和生長發育障礙，但TDF在治療HBV或HIV感染的孕婦中是安全的，孕婦所生的新生兒無論在死亡率、先天畸形、生長發育情況等方面均無顯著差異[10，11]。TDF治療的主要副作用為ALT升高和腎毒性，腎毒性多見于HIV感染的患者應用TDF抗HIV治療，在本研究中均未發現ALT升高和腎功能異常，但仍需監測產后繼續口服TDF抗HBV治療患者的肝腎功能[12]。本研究23例新生兒均未發現先天畸形，生長發育情況方面也良好，無新生兒感染HBV。經TDF治療后孕婦HBV DNA水平顯著降低，且僅1例因胃腸道癥狀停藥。3例新生兒失隨訪，余20例新生兒12個月隨訪復查HBsAg為陰性，HBV DNA載量均低于檢測下限。綜上所述，本研究表明TDF在HBV感染孕婦能明顯降低孕婦HBV DNA載量，阻斷HBV母嬰傳播，安全性較高，高HBV DNA載量孕婦可根據自身情況在孕中晚期應用TDF抗HBV治療，但其安全性和有效性仍需要大規模臨床研究來證實。