113例藥物性肝損傷的回顧性分析

劉麗艷 唐曉雯 胡麗 張亞蕾 吳柏霆 袁繼麗 張雅麗 劉成海

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。大部分藥物(特別是經口服途徑給藥)都是經過肝臟進行生物轉化，因某些藥物本身或者它的活性代謝產物對肝臟有毒性損害，或者人體對其發生過敏反應，都易引起肝臟的損傷，嚴重者可導致肝衰竭危及生命[2]。近年，DILI的發病率呈現逐年上升趨勢[3]。本研究對我院肝病科和肝硬化科收治的DILI患者相關資料進行回顧性分析，探索梳理其發生發展的特點，為臨床合理診療護理提供依據。

資料與方法

一、病例資料

選取2015 年8月至2018年8月在上海中醫藥大學附屬曙光醫院診斷為DILI 的患者117例。根據中華醫學會肝病分會藥物性肝病學組2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI 診斷標準：肝功能異常前有可疑藥物應用史；排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等；因果關系評分(roussel uclaf causalityassessment method，RUCAM)>8分為非常可能，6～8分為很可能；3～5分為可能；1～2分為不像；≤0表示無關。

DILI的臨床分型參照國際DILI分型標準[4]分為三型：(1)肝細胞損傷型: 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)且R≥5；(2)膽汁淤積型: 堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2 ULN，且2

二、研究方法

采用回顧性的調查方法，收集患者性別、年齡、過敏史、飲酒史、基礎疾病、用藥情況、RUCMA 評分、癥狀體征、生化指標包括：ALT、ALP等資料。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料

113例DILI患者中男性35 人，女性78人，男女比例為1∶2.23，女性發生DILI的比例高于男性(P<0.05)。本次納入DILI的患者年齡分布為19～84歲，平均年齡為53.28±15.08歲，DILI患者主要集中在50～69歲，共62人(54.9%)。有飲酒史者6例(5.31%)，有基礎疾病的患者84例(74.34%)，主要為高血壓39例(34.51%)，2型糖尿病13例(11.50%)，非酒精性脂肪肝10例(8.85%)。有過敏史者17例(15.04%)，過敏藥物多是青霉素類、頭孢類、磺胺類、鏈霉素、左氧氟沙星、利巴韋林等。

二、 DILI類型及RUCAM評分分布

113例DILI患者中肝細胞損傷型80例(70.80%)，膽汁淤積型9例(7.96%)，混合型24例(21.24%)。不同分型之間的年齡、性別、飲酒史、過敏史、RUCAM評分均無統計學意義(P值均>0. 05)。不同分型之間有無基礎疾病史有統計學意義(P值<0.05)(表1)。

三、癥狀

113例DILI患者中有7例(6.19%)無任何臨床癥狀，常見于體檢時發現肝功能異常。其余患者發病時最常見的癥狀是乏力83例(73.45%)，其次是納差54例(47.79%)，皮膚鞏膜黃染38例(33.63%)，惡心31例(27.43%)，腹脹20 例(17.70%)，肝區疼痛16例(14.16%)，嘔吐10例(8.85%)，皮疹/皮膚瘙癢10例(8.85%)等，有些患者還出現發熱、關節痛、口干口苦、尿黃、腹瀉等癥狀。

四、藥物種類及聯合用藥

引起DILI的藥物種類繁多，本研究中出現最多的為中草藥及中成藥36例(31.86%)，包括何首烏及其制劑7例，雷公藤多苷、補骨脂、延胡索、川楝子等共6例，其余未提供中藥具體成分。解熱鎮痛藥24 例(21.24%)多為復方氨基比林、泰諾、克林霉素等；抗感染藥19例(16.81%)，主要是阿奇霉素、頭孢類抗生素等; 抗結核藥7例(6.19%)，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等聯合使用；降血脂藥7例(6.19%)，主要為阿托伐他汀、非諾貝特等；抗腫瘤化療藥5例(4.42%)；其他藥物如降糖藥；降壓藥、抗精神病藥物、抗風濕，抗癲癇、銀屑病、利膽藥物等11例(9.73%)，還有4例(3.54%)是自行服用保健品或減肥藥導致的肝損傷。

113例患者用藥史中，單一用藥47例(41.59%)，其中36例是中草藥及中成藥亦是由多種中藥材聯合制成，因此純粹的單一用藥僅11例(9.73%)；兩種藥物聯合17例(15.04%)；三種及以上聯合用藥49例(43.36%)。聯合用藥主要是抗結核藥物、解熱鎮痛藥、抗感染藥以及抗腫瘤化療藥物的聯合使用。

討 論

一、DILI 與性別、年齡、基礎疾病的關系

本研究發現，發生DILI的女性患者多于男性，結果與以往關于DILI流行病學的報道一致。與女性肝臟對于某些藥物的代謝酶活性低于男性有關[5]。本次回顧性調查中DILI患者年齡為19～84歲，有基礎疾病患者占比74.34%，高發人群為50～69歲及有基礎疾病者，可能與此年齡段患者更多用藥及基礎疾病多發或者更注重身體保健有關[6]。本調查提示DILI發生于各年齡段，因此對于臨床合理用藥和針對群眾的預防DILI意識理念的健康教育，除了重點針對中老年人之外，應該覆蓋到所有人。

二、DILI的分型與臨床表現

DILI根據損傷靶細胞的類型，常見于肝細胞損傷、膽汁淤積和混合型三類。也有文獻報道DILI的受損靶細胞為肝臟不同部位血管(如肝竇、肝靜脈主干、肝小靜脈、門靜脈等)的內皮細胞，造成對肝臟血管的損傷而出現肝竇阻塞綜合征( SOS)、布加綜合征(BCS)以及紫癜性肝病(PH)等[1]。在我國DILI所致的肝臟血管損傷，多數是因服用含吡咯烷生物堿的土三七等中草藥所致[7]。本研究113例患者中，肝細胞損傷型最多，占70.80%，與目前多數研究報道的數據結果基本一致[8]。本研究納入的113例DILI患者中，常見乏力、納差、黃疸、腹脹、肝區疼痛、嘔吐、皮疹/皮膚瘙癢等癥狀。因此，在用藥治療期間注意詢問患者有無容易疲乏、胃口變差、肝區不適、腹脹等主訴；觀察有無皮膚鞏膜黃染、尿色變深等。也有部分患者無典型的臨床表現，僅表現為出現肝功能指標的異常。

表1 不同臨床分型DILI患者特征及RUCAM評分

三、導致DILI 的常見藥物

近年來，中醫藥專家對中草藥相關性肝損傷(herb-induced liver injury，HILI)的關注越來越多，HILI在DILI中的構成比逐年升高[9]。在本次研究納入的DILI病例中，歸因于中草藥及中成藥的患者占比最高，為31.86%。主要是因為我國臨床中藥用藥規范性尚欠缺，中草藥純天然無毒無害的觀念普遍存在，人們對中草藥安全性的認知和對DILI的警惕性尤為缺乏等[10]。在王然等[11]2018年發表的meta分析中，我國HILI占DILI的25.7%，并有上升趨勢。本研究結果顯示，慢性病用藥所致DILI占比居高，這與高血壓、糖尿病、高血脂、慢性乙型肝炎等慢性病發病率增高和逐漸年輕化以及需要長期服藥有關。

四、防止多藥聯合

本次回顧性分析中，兩種及以上藥物聯合66例占比近60%。這與多藥物聯合使用而導致的藥物之間的相互作用、具有肝毒性藥物重復使用等有關。在藥物使用時，應盡可能避免多藥并用，盡量減少劑量、縮短療程。若不得不使用兩種以上藥物時應了解藥物之間是否產生相互作用而致肝臟損害[12]。

五、提高醫患DILI認知能力及預防意識

對既往有藥物食物過敏史者，用藥應警惕，應詳細詢問既往病史，避免再次使用化學結構相同或類似的藥物，且在選擇藥物、服藥劑量及給藥途徑時也應倍加謹慎[13]，提高醫患對DILI的認知能力。用藥前，應認真評估用藥者的基礎情況，嚴格掌握藥品的適應證和禁忌證，個性化用藥，避免隨意濫用藥物及保健品。既往有任何藥物或食物過敏史者，用藥時避免再次使用化學結構相同或類似的藥物。

綜上所述，DILI多發于女性、中老年、有基礎疾病及多種藥物聯合使用者，臨床分型以肝細胞損傷型居多，在我國中草藥及中成藥所致DILI的占比最高；因此應該完善相關用藥的安全規范，提高患者對于DILI的認識及關注，避免多藥聯合及隨意濫用藥物和保健品，加強督促患者有效自我監管行為，降低藥物肝毒性的發生幾率, 保證臨床用藥安全。