中西醫結合治療糖尿病性黃斑水腫的療效分析

錢 錦，朱蓓菁，姚月蓉，唐建明

目的：觀察自擬中藥益氣引水消腫方聯合康柏西普及激光治療糖尿病性黃斑水腫(DME)的臨床療效。

方法：選取2016-01/2018-10在我院眼科就診的DME患者60例60眼，隨機分為對照組給予玻璃體腔內注射康柏西普,中西醫組在對照組的治療基礎上加用自擬益氣引水消腫方，所有患者根據病情行光凝治療。觀察兩組患者在治療前和治療后1、3、6mo最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)，以及治療后6mo熒光素眼底血管造影(FFA)中黃斑熒光滲漏情況和黃斑水腫的復發率。

結果：對照組治療前BCVA(LogMAR)為0.92±0.26，治療后1、3、6mo BCVA分別為0.58±0.18、0.60±0.27、0.62±0.28，中西醫組治療前BCVA(LogMAR)為0.94±0.31，治療后1、3、6mo BCVA分別為0.56±0.20、0.50±0.25、0.51±0.21；對照組治療前CMT為461.62±84.26μm，治療后1、3、6mo CMT為299.92±43.18、290.60±39.36、311.10±42.78μm ，中西醫組治療前CMT為455.74±83.89μm，治療后1、3、6mo CMT分別為288.96±40.20、265.86±32.55、270.38±31.60μm，兩組患者在治療后與治療前相比BCVA和CMT均有所改善(P<0.05)。在治療后1mo中西醫組與對照組比較BCVA和CMT無差異(t=0.539、0.739，P>0.05)，在治療后3、6mo中西醫組BCVA和CMT有明顯改善，與對照組相比有差異(t治療后3mo=2.891、2.992，P治療后3mo=0.004、0.021；t治療后6mo =3.733、3.643，P治療后6mo <0.01、0.005)，在治療后6mo中西醫組黃斑水腫復發率更低(χ=4.344，P<0.05)。

結論：益氣引水消腫方聯合康柏西普及激光治療DME可以改善視力、減輕黃斑水腫、減少水腫復發率。

0 引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)引起的視力喪失是糖尿病致盲的重要原因，并嚴重威脅糖尿病患者的生活質量[1]。經典的激光治療方案包括黃斑局灶或格柵樣光凝，雖然可以減少50%的患者發生視力喪失的風險，但治療效果不盡人意[2]。近年來抗VEGF藥物逐漸成為DME的首選治療，但也存在治療后病情復發、需要反復多次注射、部分患者療效不理想及費用較高等缺點[3-4]。中醫藥治療DME在提高患者視力，改善眼底病變以及全身癥狀，提高患者生活質量方面具有其獨特的優勢。本研究采用自擬中藥益氣引水消腫方配合玻璃體腔內注射康柏西普聯合激光治療DME患者，取得一定的效果，現將結果報告如下。

1 對象和方法

1.1對象 選取2016-01/2018-10就診于我院眼科，通過光學相干斷層掃描(OCT)和熒光素眼底血管造影(FFA)確診為DME的患者60例60眼，年齡45～78(平均61.52±8.24)歲；糖尿病病史6mo～25a，平均(8.13 ± 7.62)a。糖尿病的診斷標準參照1985年WHO糖尿病專家委員會標準。糖尿病視網膜病變及糖尿病黃斑水腫的診斷及分型標準參照按2002-10國際糖尿病視網膜病變分型標準。中醫診斷標準參考《中藥新藥治療糖尿病視網膜病變的臨床指導原則》制定。氣陰兩虛，脈絡瘀阻：主證：視物模糊，或視物變形，或自覺眼前黑花漂移，頭暈耳鳴，腰膝酸軟。次證：口干乏力，心悸氣短，眠少汗多，或頭暈耳鳴，肢體麻木，或雙下肢微腫，大便干燥與稀溏交替出現，舌體胖嫩，舌色紫暗或有瘀斑，脈澀或細澀。具備主證和次證2項以上，眼底微血管改變，并結合舌脈像診斷。納入標準：(1)2型糖尿病診斷明確，經眼科常規檢查、FFA及前置鏡眼底檢查確診為合并有臨床意義的黃斑水腫；(2)能配合并完成國際標準視力表檢查、OCT及FFA檢查；(3)屈光間質無明顯混濁，無其他視網膜疾病，無影響療效觀察的其他眼病；(4)治療和隨訪過程中血糖控制穩定，空腹血糖<8mmol/L。排除標準：(1)合并青光眼、視神經病變、葡萄膜炎等其他疾病影響視功能者；(2)合并除糖尿病外其他疾病引起的黃斑水腫、合并增殖性糖尿病性視網膜病變的黃斑水腫、合并黃斑前膜及合并黃斑缺血者；(3)血糖未有效控制及控制不穩定者；(4)嚴重的肝腎功能異?；蛉砑膊≌呒坝羞^敏史者；(5)不能正常隨訪者；(6)既往曾接受過眼部激光、玻璃體腔注藥或眼部手術治療者。按隨機數字表法將患者分為對照組30例30眼給予玻璃體腔內注射康柏西普治療聯合激光治療；中西醫組30例30眼在對照組治療基礎上加用自擬益氣引水消腫方。所有患者均簽署知情同意書，愿意積極配合治療，本研究通過了倫理委員會審批。兩組患者年齡、性別、眼別、糖尿病病程、高血壓病史及術前最佳矯正視力(BCVA)差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法 兩組患者治療期間均同時監測血壓、血糖，常規降壓降糖治療，術前3d左氧氟沙星眼液滴術眼，4次/d。

1.2.1玻璃體腔注射康柏西普手術步驟 術前散瞳，常規消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，用專用取液針抽取0.05mL康柏西普(2mg∶0.2mL)，于顳下方距角鞏膜3.8mm處垂直于鞏膜面進針緩慢注入玻璃體腔。注射完畢檢查眼壓，術畢結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布包扎術眼每月1次，連續3mo。術后滴用左氧氟沙星眼液1wk，4次/d。所有患者在觀察期內未有補充注射治療。

1.2.2激光治療 采用Zeiss眼底激光器，激光波長532nm。局灶性光凝：近黃斑中心凹用小光斑，光凝斑直徑100μm，曝光時間0.2s，能量從75mW開始，不超過150mW。格柵樣光凝：在黃斑中心凹500μm以外做C形光凝或環形光凝，光凝斑直徑100～200μm，曝光時間0.1s，能量從75mW開始遞增至鏡下看到輕度灰白色光凝斑為準。對照組行視網膜局灶性光凝治療30眼，其中1眼同時行黃斑格柵樣光凝治療。中西醫組30眼行視網膜局灶性光凝治療。

1.2.3中藥治療 益氣引水消腫方組成：昆布30g，黃芪30g，蒼術15g，地黃15g，石菖蒲15g，遠志10g，景天三七15g，地龍5g，石決明30g，決明子15g，密蒙花15g，水煎服，每日1劑，分2次早晚服用，1mo為1個療程，共3個療程(根據病癥可在此方基礎上隨證加減)。

1.2.4觀察指標 兩組患者治療后1、3、6mo復診，檢查BCVA(LogMAR)、裂隙燈、間接眼底鏡、采用OCT-4000自動掃描測量方法測量視網膜黃斑中心凹厚度(CMT)，記錄黃斑中心凹1mm直徑區域內的平均視網膜厚度及FFA觀察黃斑區滲漏情況。

統計學分析：采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差表示，計數資料用頻數和百分數表示。兩組治療前后各時間點BCVA及CMT的組間比較采用兩因素重復測量方差分析。各時間點的組間差異比較采用獨立樣本t檢驗；各組兩兩比較采用LSD-t檢驗。黃斑水腫發生率的差異比較均采用Pearson卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者一般資料比較

注：對照組：給予玻璃體腔內注射康柏西普治療聯合激光治療；中西醫組:在對照組治療基礎上加用自擬益氣引水消腫方。

分組眼數治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo中西醫組300.94±0.310.56±0.200.50±0.250.51±0.21對照組300.92±0.260.58±0.180.60±0.270.62±0.28 t0.2320.5392.8913.733P0.8160.5920.004<0.01

注：對照組：給予玻璃體腔內注射康柏西普治療聯合激光治療；中西醫組:在對照組治療基礎上加用自擬益氣引水消腫方。

分組眼數治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo中西醫組30455.74±83.89288.96±40.20265.86±32.55270.38±31.60對照組30461.62±84.26299.92±43.18290.60±39.36311.10±42.78 t1.3860.7392.9923.643P0.7210.3210.0210.005

注：對照組：給予玻璃體腔內注射康柏西普治療聯合激光治療；中西醫組:在對照組治療基礎上加用自擬益氣引水消腫方。

2 結果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較 經兩因素重復測量方差分析，兩組患者治療前后BCVA比較差異有統計學意義(F組間=66.74，P組間<0.0001；F時間=30.15，P時間<0.0001；F組間×時間=16.31，P組間×時間=0.002)。兩組患者治療后1、3、6mo BCVA值與治療前相比差異有統計學意義(P中西醫組=0.008、0.001、0.002；P對照組=0.009、0.008、0.008)。兩組患者治療后1mo，中西醫結合組BCVA稍優于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，而治療后3、6mo時中西醫組患眼BCVA明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2兩組患者治療前后 CMT比較 兩組患者治療前后 CMT比較，差異有統計學意義(F組間=114.45，P組間<0.0001；F時間=34.73，P時間<0.0001；F組間×時間=32.7，P組間×時間<0.0001)。兩組患者治療后1、3、6mo CMT值與治療前相比均顯著降低，差異有統計學意義(P中西醫組=0.004、0.001、0.002；P對照組=0.006、0.004、0.009)。兩組治療后1mo時，CMT組間差異無統計學意義(P>0.05)。而治療后3、6mo時中西醫組患者CMT下降明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3兩組患者治療前后FFA情況 兩組患者治療前均可見云霧狀高熒光素滲漏，造影晚期黃斑區花瓣狀高熒光滲漏。治療后6mo的FFA檢查治療組中有9眼表現為云霧狀熒光素滲漏；對照組中有14眼表現為云霧狀熒光素滲漏。

2.4兩組患者治療后6mo黃斑水腫復發率比較 中西醫組治療后6mo時黃斑水腫復發9眼，復發率30%。對照組復發17眼，復發率57%。兩組復發率比較差異有統計學意義(χ=4.344，P<0.05)。

2.5兩組患者并發癥比較 所有眼內注射者未發生與眼內注射相關的眼內感染等不良事件。

3 討論

DME引起的視力喪失是糖尿病致盲的重要原因。流行病學調查報道顯示我國上海北新涇區居民中2型糖尿病患者并發黃斑水腫達到30.46%[5]。因而DME的治療方法一直備受關注。雖然臨床上對于DME的治療已取得了一定的進展，但其長期療效并不能讓患者滿意。

糖尿病視網膜病變和黃斑水腫發生、發展是多因素參與的復雜的病理過程，具體機制尚不清楚，大多數專家認為DME與高血糖導致的毛細血管病變、視網膜屏障功能破壞、低氧誘導VEGF的緩慢釋放有關[6]。目前治療方法包括玻璃體腔藥物注射、手術、激光等，經典治療方案如黃斑局灶或格柵光凝，雖然可以減少50%的患者發生視力喪失的風險，但只有3%的患者視力得到提高，且對彌漫性DME的治療效果不盡人意，激光治療早期還有可能加重病情進展，晚期引起視野缺損及黃斑區視網膜功能的下降。糖皮質激素具有抗炎、抑制細胞增生及抗新生血管生成等作用，能有效地減輕水腫，提高視力，但遠期療效不佳，易復發，需多次注射且眼內注射并發癥多，如高眼壓以及加速白內障的進展等[7]。近年來康柏西普逐漸成為DME的首選治療。玻璃體腔內的VEGF在DME患者中的表達明顯高于正常人群，視網膜血管的通透性明顯增加?？蛋匚髌湛赏ㄟ^競爭性抑制與其受體結合，拮抗VEGF家族受體激活，通過降低血管的通透性與抑制新生血管的生成，促使視網膜內滲出吸收，并且減輕黃斑水腫。但也存在治療后病情復發、需要反復多次注射、部分患者療效不理想及費用較高等缺點。許多國內外學者嘗試抗VEGF聯合激光治療，研究顯示抗VEGF藥物聯合激光治療，視力和OCT檢查結果均優于單純激光治療[8-12]。但是年治療次數達也要達7次以上，患者也未必能夠承受并堅持治療。如何優化治療方案，最大程度保持或改善患眼視功能成為臨床醫師研究的重點。

中醫藥治療DR及DM在提高患者視力，改善眼底病變以及全身癥狀，提高患者生活質量方面具有其獨特的優勢[12-15]。DME屬于中醫的“視瞻有色”范疇，“血不利則為水”，故治療上應益氣健脾，滋陰養腎，化瘀利水，將益氣活血利水作為治療DME的原則[16]。我們采用益氣引水消腫方，此方是上海曙光醫院朱煒敏教授的經驗方。方中黃芪、昆布為君藥，黃芪益氣健脾，行滯利濕，并能改善內皮細胞功能，雙向調節血糖；昆布益氣引水消腫。地黃、蒼術滋陰燥濕，為臣藥, 佐以石菖蒲、遠志化濁開竅，景天三七、地龍活血通絡，石決明、決明子、密蒙花清肝明目。合方使血瘀得化，氣陰得補，內熱得清，水腫滲出得消，血液的高黏、高凝的狀態得以改善，視網膜功能得以提高。

聞鐵柱等[13]選擇丹紅化瘀口服液聯合雷珠單抗以及視網膜光凝治療DME，發現單純雷珠單抗及聯合活血化瘀中藥均能有效治療DME，治療后6mo時聯合中藥治療能夠更有效提高血液循環速度，提高黃斑水腫的吸收情況。與其研究結果一致，我們研究也發現與治療前相比，兩組患者在治療后各時間點的視力均有明顯的提高，黃斑區視網膜水腫明顯減退以及CMT也均有明顯的下降。雖然兩組患者在治療后1mo時BCVA及CMT并未顯示出明顯差異。但是在治療后3、6mo時，中西醫組患者的BCVA和CMT改善程度均明顯優于對照組。在治療后6mo兩組患者的黃斑水腫復發率結果也顯示中西醫組患者黃斑水腫復發率明顯降低。綜上所述，益氣引水消腫方在改善視力、CMT、減少黃斑水腫復發率等方面具有一定的效果。益氣引水消腫方聯合玻璃體腔內注射抗VEGF藥物及激光治療DME能取得更好的療效。

激光光凝治療針對視網膜病變解決“本”的問題；抗VEGF 藥物治療則可快速減輕水腫，保護黃斑區功能；中醫能通過辨證論治，發揮整體調節的優勢。益氣引水消腫方聯合玻璃體腔內注射抗VEGF藥物及激光治療DME更能有效地改善視網膜微循環及缺血缺氧的狀態，使黃斑水腫的療效更加持久穩定。因此, 聯合治療使患者獲得比單一療法更理想的預后。但是因為本組患者研究例數較少,時間不長,對于聯合治療的療效需要大樣本的多中心研究進一步證明。