新型EX-PRESS青光眼引流器聯合雷珠單抗治療新生血管性青光眼

劉志英，崔 巍

目的:觀察新型EX-PRESS青光眼引流器植入術聯合雷珠單抗治療新生血管性青光眼(NVG)的臨床療效及安全性。

方法:選擇2015-06/2018-06在我院確診為NVG且行玻璃體腔注射雷珠單抗的患者78例78眼，將其中隨訪資料完整者60例60眼根據治療方式不同分為試驗組30例30眼，行EX-PRESS 青光眼引流器植入術。對照組30例30眼行常規小梁切除術。觀察術后1wk，1、3、6mo及1a BCVA、眼壓，術后早期并發癥，于術后6mo，1a評估手術成功率。

結果:術后1wk，1、3mo,試驗組BCVA<0.1者25眼、25眼和23眼，平均眼壓為16.76±3.21、15.63±2.70及16.69±3.29mmHg，對照組為26眼、26眼和25眼，平均眼壓為17.31±2.96、14.44±2.53及16.56±4.14mmHg(均P>0.05);術后6mo，1a試驗組BCVA<0.1者為16眼和16眼，平均眼壓為15.49±3.19、18.52±4.03mmHg，對照組為25眼和25眼，平均眼壓分別為21.96±2.90、28.90±4.33mmHg(均P<0.05)；試驗組術后低眼壓、淺前房、前房出血、炎癥反應、脈絡膜脫離的發生例數分別為0眼、1眼、2眼、1眼、0眼，而對照組分別為6眼、6眼、5眼、4眼、2眼；試驗組術后6mo，1a手術成功率為83%及80%，而對照組分別為60%及53%(P<0.05)。

結論：EX-PRESS青光眼引流器植入術聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療NVG能夠有效地降低患者的眼壓，且具有手術切口小、操作簡單、安全、術后并發癥少、手術成功率高等優點。

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)常繼發于視網膜缺血性病變，其發病機制復雜，臨床治療極為棘手，很多晚期患者只能選擇破壞性手術及眼球摘除來解決劇烈疼痛[1-2]。我們應用新型EX-PRESS引流器聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療NVG取得了良好的效果，報告如下。

1 對象和方法

1.1對象 本研究為回顧性病例對照研究，選擇2015-06/2018-06在我院因視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)或者糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)繼發NVG并接受手術治療的患者78例，將其中60例隨訪資料完整者按治療方法不同分為試驗組30例30眼，其中男16例，女14例，年齡35～74(平均49.83±14.25)歲；NVG并發于DR 18眼，RVO 12眼，平均眼壓46.57±5.48mmHg。對照組30例30眼，其中男13例，女17例，年齡37～77(平均51.57±15.33)歲；NVG并發于DR 19眼，RVO 11眼,平均眼壓45.87±6.89mmHg。入選標準:(1)確診為 NVG，包括病因的診斷和青光眼期的診斷[3];(2)年齡>14歲[3];(3)既往無眼部抗青光眼手術史;(4)否認全身嚴重心腦血管疾病或精神疾病。排除標準:(1)合并其他類型青光眼者；(2)合并眼部其他疾病；(3)接受抗凝治療者；(4)孕婦，腎透析患者；(5)拒絕簽署知情同意書或不能按時隨訪者。兩組患者術前年齡、視力、眼壓等比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究已由我院臨床試驗倫理審查委員會批準。在向參與試驗的所有患者詳細解釋了本研究的過程，遵從《赫爾辛基宣言》并由我們向患者告知執行義務，所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2方法 試驗組行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流器植入術。對照組行玻璃體腔雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規小梁切除術。

1.2.1玻璃體腔注射雷珠單抗手術步驟 兩組患者術前3d術眼給予3g/L妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d。玻璃體腔注射雷珠單抗手術步驟：眼部常規消毒后鋪無菌巾,開瞼器開瞼,表面麻醉后于顳下方距角膜緣后3.5mm處垂直鞏膜穿刺進入玻璃體腔，緩慢注入雷珠單抗0.05mL，出針后局部用濕棉簽壓住進針口約1～2min，結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.2.2 EX-PRESS青光眼引流器植入術手術步驟 術前聚維酮碘溶液及生理鹽水沖洗結膜囊。鹽酸丙美卡因滴術眼表面麻醉，上直肌牽引線固定眼球，上方球結膜下注射20g/L利多卡因針0.5mL行局部麻醉，12∶00位做以穹窿為基底的結膜瓣，電凝止血。在12∶00位做以角膜緣為基底3mm×4mm的鞏膜瓣，將25G針頭于12∶00位灰線后1mm穿刺進入前房，注入少許黏彈劑，植入EX-PRESS青光眼引流器，確認前房內部分與虹膜平行，且內口無堵塞。10-0縫線固定鞏膜瓣頂端2針，觀察前房深度及鞏膜瓣水密性，10-0縫線連續縫合結膜切口。

1.2.3小梁切除術手術步驟 術前聚維酮碘溶液及生理鹽水沖洗結膜囊。在鞏膜瓣下切除1.5mm×2.5mm的小梁組織，切除周邊虹膜，10-0縫線固定鞏膜瓣頂端2針，觀察前房深度及鞏膜瓣水密性，10-0縫線連續縫合結膜切口。

1.2.4術后處理及隨訪 兩組患者術后術眼常規給予妥布霉素地塞米松滴眼液4次/d及普拉洛芬滴眼液4次/d，使用3wk。術后1wk，1、3、6mo，1a隨訪，記錄術后眼壓、BCVA，觀察并發癥、手術成功率。

療效評價標準：完全成功：術后末次隨訪，未用抗青光眼藥物情況下術眼眼壓6～21mmHg(1kPa=7.5mmHg)，且無嚴重眼部并發癥。條件成功：術后末次隨訪加用抗青光眼藥物情況下，術眼眼壓6～21mmHg，且無嚴重眼部并發癥。手術失敗：術后加用抗青光眼藥物眼壓>21mmHg，或二次行抗青光眼手術治療，或出現嚴重眼部并發癥[4]。手術成功率=(完全成功眼數+條件成功眼數)/總眼數×100%。

2 結果

2.1兩組患者手術前后BCVA比較 兩組患者術前及術后1wk,1、3mo BCVA比較，差異無統計學意義(P>0.05)，術后6mo,1a BCVA比較試驗組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

2.2兩組患者手術前后眼壓比較 兩組患者手術前后眼壓比較差異有統計學意義(F組間=39.265，P組間<0.001，F時間=516.669，P時間<0.001，F組間×時間=20.821，P組間×時間<0.001)。兩組患者術前，術后1wk，1、3mo組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后6mo，1a比較差異有統計學意義(P<0.001)，見表3。

2.3兩組患者手術并發癥比較 兩組患者術后低眼壓比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余并發癥兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05), 見表4。

3 討論

眾所周知，NVG最主要的發病機制是由于視網膜血管長期慢性缺血缺氧導致血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)呈現高表達，這種高表達使得血管通透性增加，加速新生血管形成。不斷向外延伸的視網膜新生血管，通過睫狀體、前房角到達虹膜，堵塞房角而形成NVG[5]。

分組眼數年齡(歲)眼壓(mmHg)BCVA(LogMAR)前房深度(mm)試驗組3049.83±14.2546.57±5.480.88±0.212.39±0.41對照組3051.57±15.3345.87±6.890.84±0.162.22±0.53 t0.4550.4350.8231.390P0.6510.6650.4100.170

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術;對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行常規小梁切除術。

表2 兩組患者手術前后BCVA比較 眼

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術;對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規小梁切除術。

分組眼數術前術后1wk術后1mo術后3mo術后6mo術后1a試驗組3046.57±5.4816.76±3.2115.63±2.7016.69±3.2915.49±3.1918.52±4.03對照組3045.87±6.8917.31±2.9614.44±2.5316.56±4.1421.96±2.9128.90±4.33 t0.4350.6931.7660.1318.1679.616P0.6650.4910.0830.896<0.001<0.001

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術;對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規小梁切除術。

表4 兩組患者手術并發癥比較 眼(%)

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術;對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規小梁切除術。

表5 兩組患者手術成功率比較 眼(%)

注：試驗組:行玻璃體腔注射雷珠單抗治療后3～7d行EX-PRESS青光眼引流物植入術;對照組:行玻璃體腔注射雷珠單抗藥物治療后3～7d行常規小梁切除術。

最新的研究表明，雷珠單抗可選擇性地結合VEGF受體，抑制血管內皮細胞增殖，從而阻斷新生血管形成[6-7]。Luke等[8]研究發現眼內注射雷珠單抗藥物可以有效抑制虹膜表面新生血管形成，防止纖維血管膜收縮所造成的前房角粘連。本研究表明，術前患者行玻璃體腔雷珠單抗治療后3～7d，虹膜及房角新生血管消退，為青光眼手術提供了安全條件。Elmekawey等[9]研究結果表明小梁切除術前行玻璃體腔注射雷珠單抗治療可提高NVG的遠期手術療效，條件成功率為40%，而完全成功率為53%，手術成功率明顯升高。可見玻璃體腔注射雷珠單抗是提高NVG手術療效的重要輔助治療手段。本次研究顯示，術后6mo試驗組和對照組的手術成功率分別為83%和60%，而隨訪1a后手術成功率分別為80%和53%。可見隨著時間推移手術成功率下降。推測原因可能與原發病再次導致視網膜缺血缺氧，刺激VEGF水平增高，激發新生血管活躍有關。

眾所周知，常規小梁切除術的并發癥有術中前房消失、前房出血、爆發性脈絡膜出血，術后前房炎癥反應重、淺前房、低眼壓、脈絡膜脫離，特別是對于只有中心視力的絕對期青光眼患者，由于術中眼壓突然降低，極易引起視力損失[6，10]。而EX-PRESS引流器植入術避免了常規小梁切除術的術中及術后并發癥。本研究術后隨訪1a的結果顯示，兩種手術比較EX-PRESS引流器具有以下明顯的優勢：(1)眼壓控制上試驗組明顯優于對照組。術后3mo兩組患者的降壓效果相當，但隨著時間推移，對照組的眼壓明顯復升，平均可達28.90±4.33mmHg，而試驗組眼壓可控制在正常范圍。考慮可能與EX-PRESS引流器為金屬材質，在鞏膜瓣下連接前房與鞏膜下腔，以裝置的流體動力學結構為基礎，精準控制引流量，從而有效保證眼壓處于正常范圍內[11-12]，反觀小梁切除由于不能精準控制流量，加之濾過道瘢痕化常使眼壓失去控制。Sarkisian[13]指出在降眼壓效果方面，EX-PRESS引流物植入術與傳統的小梁切除術無明顯差異，但其長期引流效果更佳，遠期手術成功率較高。Marzette等[14]的研究提示在青光眼患者中采用EX-PRESS引流器較小梁切除術的降眼壓幅度更大，術后發生低眼壓風險顯著降低，隨訪1a，試驗組眼壓保持在18.52±4.03mmHg，然而對照組平均眼壓復升為28.90±4.33mmHg。Moisseiev等[15]研究認為還與其手術過程簡單，前房操作少，濾過道不易瘢痕化有關。(2)試驗組的BCVA要明顯優于對照組。考慮與試驗組術中前房操作極少，不觸碰及切除虹膜，術后前房的炎癥極輕，術后早期視力恢復，試驗組術后6mo BCVA達到0.3以上者9眼，而對照組為1眼。Wagschal等[16]發現EX-PRESS青光眼引流器植入術后視敏度與術前對比沒有明顯下降的趨勢，但行小梁切除術后患者視敏度比基礎線明顯下降。(3)本研究術后并發癥發生率結果表明低眼壓兩組差異有統計學意義(P<0.05)，淺前房、前房出血、炎癥反應、脈絡膜脫離等并發癥的發生率無差異。既往研究認為EX-PRESS青光眼引流器植入術與小梁切除術的并發癥種類基本類似[17-20]，與小梁切除術發生的前房積血并發癥相比，EX-PRESS青光眼引流器植入術后發生前房積血的病例數極少[15]，本次研究發現試驗組僅出現2眼前房出血，試驗組術中前房操作極少，手術時間短，手術過程中很好的維持前房的穩定狀態，不牽拉刺激破壞虹膜，抗VEGF藥物的應用使虹膜新生血管減少，也進一步降低前房出血的發生。同時感染及脈絡膜脫離的風險也降低[18]。低眼壓發生的概率極低[14, 20]，本研究中試驗組未發現低眼壓病例，而對照組有6眼出現低眼壓，EX-PRESS青光眼引流器內徑恒定(50～200μm)，可很好的控制流出量[17]；再者與小梁切除術相比，EX-PRESS青光眼引流器有更好的鞏膜瓣的封閉效果，對于術后眼內壓變異性有更大的預測性[21]。由于眼內壓穩定，脈絡膜脫離的發生率也顯著降低。(4)在手術成功率方面，Montolio等[19]研究發現EX-PRESS青光眼引流器植入術成功概率為81.8%，小梁切除術成功概率則為47.5%(P=0.002)。EX-PRESS青光眼引流器植入術成功概率明顯較高與本次研究結果相一致，因EX-PRESS引流器精準的設計，根據不同內徑限制房水的外流量，使術后的目標眼壓在可控范圍之內，從而保證手術的成功率[18-22]。NVG治療中管理原發病是極其重要的，原發病控制不佳導致房角新生血管化使眼壓復升，手術亦失敗[23]。對EX-PRESS引流器植入治療NVG的長期療效還需要擴大樣本量長期隨訪研究。

綜上所述，EX-PRESS引流器聯合雷珠單抗治療可有效且穩定的降低NVG患者的眼壓，手術并發癥少，安全可靠。