高頻重復經顱磁刺激在腦卒中后注意障礙患者中的臨床研究

馬喆喆，鞏尊科，b，溫煒婷，姚睿，王聰，蘇彩霞，陳姣姣，王世雁

腦卒中是世界上常見的腦血管疾病，中國每年新發病例超過200 萬［1］。患者常遺留有不同程度的言語、運動、吞咽及感覺障礙，3 個月內認知障礙發生率高達56.6%［2］。注意是完成認知加工的基礎［3］，卒中后注意障礙患者往往難以集中注意力或轉移目標，不能有效處理康復治療中的指令信息，因此延緩了整體康復進程。目前常用的認知訓練有常規注意力訓練、計算機輔助訓練、虛擬情景及音樂療法等［3］。重復經顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）是一種無痛、無創的皮質神經元刺激方法，低頻（≤1Hz）rTMS 導致局部區域神經元放電的抑制，高頻（＞1Hz）rTMS 可導致刺激線圈下的神經元去極化，使大腦皮質興奮性增加［4］。rTMS 已用于腦損傷后認知障礙、帕金森癡呆、注意缺陷多動障礙等疾病的康復治療［5］，但對卒中后注意障礙的臨床研究較少。本研究擬探討高頻rTMS 治療卒中后注意障礙的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月～2019年7月期間在我院康復科治療的60 例腦卒中注意障礙患者作為研究對象。納入標準：符合2017年《卒中后認知障礙管理專家共識》中PSCI 的診斷標準［6］。首次卒中后2周以上，6 個月以內，蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分＜26 分，且數字正背≤5 個和/或數字倒背≤4 個［7］；年齡40～80 歲，頭部CT 或MRI 顯示腦卒中；無精神科疾病以及視覺、聽覺障礙，有能力且愿意接受神經心理學測試；本研究通過徐州醫科大學徐州臨床學院倫理委員會的批準。排除標準：有腦血管病以外的腦部疾病史，如腦外傷、慢性硬膜下血腫、腦部感染等；有意識障礙、神經系統變性疾病、重度神經功能缺損者；因AD、帕金森病、路易體癡呆等造成的認知功能損害者；因聽力、視力、語言能力損害不能完成量表測試者；有顱內金屬植入物、心臟起搏器或顱骨缺損者；有個人或家族癲癇病史、精神病史者；未簽署知情同意書。患者隨機分為2 組各30 例，2 組患者在性別、年齡、教育程度、損傷類型及病程等方面比較差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

1.2 方法 2 組患者均遵醫囑行降壓降糖等藥物治療，常規康復治療主要包括：①偏癱肢體運動訓練，如良肢位擺放、主被動關節活動等；②作業治療如日常生活活動訓練；③物理療法；④認知功能訓練包括注意力、執行功能、計算力、定向障礙、思維障礙、記憶力、知覺障礙訓練。以上4 項康復治療每日各治療1次，每次40min，每周5 次，持續4 周。觀察組采用高頻rTMS 治療：采用英國Magstim 公司的Rapid2 經顱磁刺激器，“8”字形線圈，線圈與頭皮成切面，刺激線圈的中央部位緊貼頭皮，刺激部位為患側前額葉區，依據國際EEG10/20 系統定位為F3 或F4 點。首次治療時測定患者的皮質靜息運動閾值。刺激頻率為10Hz，刺激強度為80% 運動閾值，刺激時間為3s，間歇期27s，每次總時20min，每天1 次，每周5 次，共治療4 周。對照組采用rTMS 假刺激，線圈與顱骨成90°，且刺激器在開始刺激15s 后自動中斷，其余參數設置同實驗組，這使患者可以聽到機器的聲音，但線圈不會在大腦皮質產生有效的磁場。單盲設計：不告知患者接受何種刺激，2 組患者均不知道刺激器15s 后是否停止。

1.3 評定標準 ①蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［8］：共30 分，≥26 分為正常。受教育年限≤12年者，總分增加1 分。分值越高表明患者認知功能越好。②數字廣度測試（Digital Span Test，DST）［9］：檢查者說出一組數字，讓被檢者正向和逆向復述，能正確復述出的數字最高位數為該被檢者的復述數字距。測驗從2 位數開始，檢查者以1 位數/秒的速度說出一串數字，每一水平最多允許2 次檢測，通過可晉級下一水平測試，2 次測試均沒通過則結束測試。評估注意的廣度。③字母刪除測驗［10］：每行有18 個需劃銷的字母，隨機地分散在每行52 個字母中，共6 行，要求被試者盡快地把“B”和“D”劃掉。統計正確刪除數、錯誤刪除數和總用時。評估注意的持久性。④符號-數字模式測驗（Symbol-Digit Modalities Test，SDMT）［11］：要求被試將印刷好的符號轉化為數字，可書寫或口頭回答。共有110 個符號，觀察90s 內被試者能填出或說出多少個數字，每個正確的數字得1 分。測試分別注意和注意的轉移能力。⑤事件相關電位P300（Event Related Potential-P300）［12］：采用上海諾誠電氣有限公司生產的腦電生理儀，刺激采用純音“Oddball”誘發模式。中央區放置記錄電極，前額中央接地線，參考電極置于兩耳垂，電極與皮膚之間的電阻＜5Ω。刺激為兩種聲調，其中75%為非靶刺激，25%為靶刺激，無規律交替出現。靶刺激聲頻為2000Hz，強度為100dB，疊加50 次。測試時患者需在安靜、黑暗的環境中通過耳機收聽聲音，保持頭腦清醒及集中注意力。測試前向患者說明目的及要求，要求其心算出高赫茲但數目較少的聲音，記錄P300 的潛伏期及波幅。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0 軟件進行統計處理，正態分布的計量資料以±s 表示，組間計量資料的比較采用獨立樣本t 檢驗，組內計量數據比較采用配對樣本t 檢驗。當數據非正態分布時，使用非參數檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

表1 2 組患者一般資料情況比較

2 結果

2.1 神經心理學量表指標比較 治療后，2 組患者MoCA、SDMT、DST、正確刪除數評分均較治療前明顯提高，差異均具有統計學意義（P＜0.01）；觀察組上述評分比對照組提高明顯（P＜0.05），見表2～4。

2.2 P300 的比較 治 療4 周后，2 組P300 潛伏期較前明顯縮短，P300 波幅明顯增高，差異均有統計學意義（P＜0.01）；觀察組比對照組P300 潛伏期縮短明顯，波幅增高明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表5。2 組患者在治療中及治療后均未出現明顯的不良反應。

表2 2 組治療前后MoCA、SDMT 評分比較 分，±s

表2 2 組治療前后MoCA、SDMT 評分比較 分，±s

與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05

組別MoCA治療前治療后SDMT治療前治療后觀察組(n=30)對照組(n=30)10.60±4.93 17.33±6.40ab 8.80±5.60 20.80±7.94ab 10.87±6.14 14.80±7.12a 10.90±7.84 16.23±8.67a

表3 2 組治療前后數字廣度比較 分，±s

表3 2 組治療前后數字廣度比較 分，±s

與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05

組別正向DST治療前治療后逆向DST治療前治療后觀察組(n=30)對照組(n=30)3.17±1.05 6.17±0.91ab 2.43±0.50 3.97±0.85ab 3.47±1.07 4.47±1.22a 2.47±0.63 3.27±0.94a

表4 2 組治療前后字母刪除試驗比較 ±s

表4 2 組治療前后字母刪除試驗比較 ±s

與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別觀察組(n=30)時間（分）正確刪除數（個）錯誤刪除數（個）總用時（s）治療前74.60±16.86 19.17±10.99 345.60±54.20治療后99.80±6.32ab 5.97±6.09ab 303.76±57.15a對照組(n=30)治療前82.33±18.64 18.67±14.78 331.41±51.72 313.71±55.28a 治療后90.83±15.55a 11.33±13.01a

表5 2 組治療前后P300 比較 ±s

表5 2 組治療前后P300 比較 ±s

與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05

組別潛伏期（ms）治療前治療后波幅（uV）治療前治療后觀察組(n=30)對照組(n=30)364.60±28.97 318.76±27.87ab 4.91±3.49 12.33±5.26ab 360.87±29.25 336.91±40.07a 5.99±3.12 9.49±3.02a

3 討論

卒中后認知障礙是指在腦卒中事件后6 個月內出現、達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，可出現執行、記憶、注意力、定向和思維損害。注意障礙患者對信息的輸入、輸出能力降低，不能排除外界刺激的干擾，進一步影響其運動、言語功能的恢復。因此采取有效的治療手段，提高患者的注意力，可以進一步改善患者的日常生活能力，減輕家庭和社會的負擔。

本研究運用高頻rTMS 聯合常規認知康復治療卒中后注意障礙患者，結果顯示，治療4 周后2 組患者的MoCA 評分較治療前明顯提高，說明常規認知康復訓練可以改善患者的認知功能，且觀察組優于對照組，進一步說明高頻rTMS 可以提高卒中后認知障礙患者的認知水平，這與孫瑞等［13］、鄭潔等［14］相關研究一致。治療后2 組患者SDMT、DST、字母正確刪除數等測試成績均高于治療前，觀察組成績優于對照組，說明高頻rTMS 可以改善患者的轉換性注意力、注意廣度、集中注意力和注意的持久性。Rektorova 等［15］使用高頻rTMS 對腦卒中后認知障礙患者進行治療后，患者的DST 評分明顯提高，與我們的研究結果一致。

研究表明，在Oddball 模式刺激下，呈現在250～500 ms 潛伏期之間的事件相關電位P300 與注意力相關［16］。相關理論認為，P300 的潛伏期是評價大腦應對靶刺激時神經傳導速度的指標，可反映認知功能效率，對任務加工需求和認知能力特別敏感。波幅反映了大腦感受傳入刺激信息時投入資源的多少［17］。本研究中，我們采用P300 評定卒中后注意障礙患者，結果發現治療后2 組患者P300 的潛伏期均較前明顯縮短，波幅較前增高，且觀察組比對照組的P300 變化更為顯著，均具有統計學意義。腦卒中后，患者受損區域皮質神經元萎縮，功能網絡興奮性降低，進而導致了神經功能網絡的失活，部分患者表現為注意等認知的損傷。高頻rTMS 將磁信號以重復的形式施加在皮質上，對大腦皮層表面區域的神經元施加刺激，可主動啟動神經元中的動作電位和/或改變神經興奮性水平，不僅影響目標皮層區域和功能相互連接部位的腦功能，還可實現皮質功能的區域重建。高頻rTMS 治療后，觀察組有關處理相關輸入信息的中樞神經活動數目增加，參與加工的神經元激活數量增多，大腦覺察和處理信息的反應速度提高，且有效資源動員程度增加，進而改善了患者的注意能力，這可能是高頻rTMS 改善注意功能的神經電生理機制之一。目前臨床上一般使用神經心理學量表評定注意功能，Lai 等［18］研究發現P300 潛伏期反映認知功能減退比神經心理測驗量表更敏感，結合本研究結果表明P300 可能是神經電活動的敏感標記，可作為評價注意功能的客觀電生理指標。

神經影像學及解剖學證實大腦具有可塑性，通過重組、連接機制來代償損傷區域的功能［19］。Posner［20］曾提出了3 種注意網絡，警覺網絡主要在腦干覺醒系統以及與持續警惕有關的右半球系統；主要分布于頂葉皮層和顳上回的定向系統和位于正中額葉/前扣帶皮層的執行系統。影像學表明三大網絡之間既獨立又相互作用［21］，是動態的控制過程。因腦前額葉與中樞及其他部位有非常廣泛的神經聯系，接受和綜合由腦的各部位傳入的、來自機體內外的各種信息，并能及時組織大腦傳出沖動，保證中樞神經系統整體的協同［22］，因此我們選擇前額葉作為刺激位點。本研究結果表明高頻rTMS 對注意功能有改善作用，機制可能是高頻rTMS 調節了額葉與其他腦區域的功能連接，進一步影響腦注意網絡，實現了皮質功能區域性重建及網絡平衡，進而改善了患者的注意功能。

綜上所述，本研究采用了隨機化、單盲、假對照的研究方法，一定程度上有安慰劑對照作用。研究表明高頻rTMS 可有效改善卒中后注意障礙患者的注意功能，事件相關電位P300 可作為反映其注意功能受損的神經電生理指標。本研究為注意障礙的評定及治療提供了新思路，但未對患者腦損傷部位進行細致劃分，且治療時間較短，未來應增大樣本量，對高頻rTMS 治療注意障礙患者的遠期療效進行觀察隨訪。