血清CEA水平對EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者預后的評估價值

【摘要】 目的：探討血清癌胚抗原（CEA）水平對表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑（EGFR-TKI）治療的非小細胞肺癌患者預后的評估價值。方法：選擇2017年1月-2018年4月在本院進行EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者68例的資料進行回顧性分析。在患者接受EGFR-TKI治療之前的1個月均對其血清的CEA水平進行檢查，按照血清CEA濃度是否高于5.0 ng/mL分為血清CEA正常組38例與血清CEA升高組30例。比較兩組生存情況，篩選EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的影響因素。結果：血清CEA正常組無進展生存時間和總生存時間均高于血清CEA升高組，差異均有統計學意義（P<0.05）;年齡≥60歲、吸煙、TNM分期高、血清CEA水平≥5.0 ng/mL是影響EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的獨立因素（P<0.05）。結論：血清CEA水平增高的非小細胞肺癌患者使用EGFR-TKI治療的預后較差，血清CEA水平可以作為該類患者預后評估的指標，但還需要進行大規模試驗的驗證。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌 靶向治療 血清標志物 癌胚抗原

The Value of Serum CEA Level in Evaluating the Prognosis of Patients with Non-small Cell Lung Cancer Treated with EGFR-TKI/LI Shuwei. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -117

[Abstract] Objective： To investigate the value of serum carcinoembryonic antigen （CEA） level in the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase receptor inhibitor （EGFR-TKI）. Method： The data of 68 patients with non-small cell lung cancer who received EGFR-TKI treatment in our hospital from January 2017 to April 2018 were retrospectively analyzed. CEA levels in serum were measured 1 month before patients were treated with EGFR-TKI， according to whether the serum CEA concentration was higher than 5.0 ng/mL， they were divided into the 38 cases of serum CEA normal group and

30 cases of serum CEA elevation group. The survival of the two groups was compared， the factors influencing the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated with EGFR-TKI were screened. Result： The progression-free survival time and total survival time of patients in the serum CEA normal group were higher than those in the serum CEA elevation group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The age of patients ≥ 60 years old， smoking， high TNM stage， and serum CEA level ≥ 5.0 ng/mL were independent factors affecting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated with EGFR-TKI （P<0.05）. Conclusion： Patients with non-small cell lung cancer with elevated serum CEA have a poor prognosis when treated with EGFR-TKI. Serum CEA level can be used as an indicator of prognosis in these patients， but large-scale trials are still needed to verify this.

[Key words] Non-small cell lung cancer Targeted therapy Serum markers Carcino-embryonic antigen

First-authors address： Chaoyang Second Hospital， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.028

肺癌在所有惡性腫瘤中的發病率與致死率排名第一，這其中非小細胞肺癌占據的比例超過85%[1-2]。對于非小細胞肺癌的研究已經持續較長時間，但至今沒有一種可以令人滿意的治療方法[3-4]。近些年源自驅動基因實現個體化靶向治療的概念被成功研發，而分子靶向藥物，表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑（EGFR-TKI）就是其中之一[5]。該類藥物與ATP競爭細胞內酪氨酸激酶位點，抑制細胞內酪氨酸激酶磷酸化，抑制EGFR信號傳導，阻礙該通路下游的反應發生，達到抗腫瘤的目的。該類藥物目前主要有吉非替尼與厄洛替尼兩種[6-7]。目前研究結果顯示部分血清標志物在肺癌的治療過程中對于治療效果的監測具有比較好的指導意義，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）就是被普遍接受的指標[8]。本研究選擇2017年1月-2018年4月在本院進行EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者68例的資料進行回顧性分析，對血清CEA水平在EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后中的評估價值進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月-2018年4月在本院進行EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者68例的資料進行回顧性分析，其中男37例，女31例，平均年齡（56.51±13.17）歲，平均BMI（23.16±3.64）kg/m2，腺癌56例，非腺癌12例。（1）納入標準：經過細胞學或者組織學確診為非小細胞肺癌;按照醫院的方案進行治療，依從性良好。（2）排除標準：同時合并多種癌癥;重要數據缺失，無法計算;合并有消化系統、神經系統、免疫血液系統等疾病。在患者接受EGFR-TKI治療之前的1個月均對其血清的CEA水平進行檢查，按照血清CEA濃度是否高于5.0 ng/mL分為血清CEA正常組38例與血清CEA升高組30例。研究經醫院倫理學委員會批準。

1.2 方法 患者均給予吉非替尼片[生產廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20163465，規格：0.25 g]口服或給予鹽酸厄洛替尼片（生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20170030，規格：150 mg）口服，劑量為：吉非替尼片250 mg/d，鹽酸厄洛替尼片150 mg/d，直至患者出現疾病進展、無法耐受的副反應或者死亡。

1.3 觀察指標 記錄患者的一般臨床情況，包括年齡、性別、BMI、吸煙、病理類型等。對患者完成為期16個月的隨訪，比較血清CEA正常組與血清CEA升高組患者的無進展生存曲線和總生存曲線。篩選EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的影響因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。采用Cox比例風險模型進行影響因素分析，生存分析采用Kaplan-Meier法進行計算。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組無進展生存曲線和總生存曲線比較 血清CEA正常組無進展生存時間為（12.348±1.365）個月，高于血清CEA升高組的（8.431±1.881）個月，差異有統計學意義（t=9.586，P<0.05）;血清CEA正常組總生存時間為（14.739±0.757）個月，高于血清CEA升高組的（11.204±1.853）個月，差異有統計學意義（t=9.822，P<0.05），見圖1、2。

2.2 影響EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的單因素分析 以全部患者的生存時間中位數為截點，將患者分為對照組和病例組（病例組生存時間短于對照組）進行單因素分析，結果顯示，年齡、吸煙、TNM分期和血清CEA水平是影響EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的因素（P<0.05），見表1。

2.3 影響EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的多因素分析 將患者的生存時間作為因變量，采用Cox比例風險模型進行多因素影響分析，賦值如下，年齡（0=<60歲，1=≥60歲），吸煙（0=否，1=是），血清CEA水平（0=<5.0 ng/mL，1=≥5.0 ng/mL），變量納入方法為“進入”，結果顯示，患者的年齡≥60歲、吸煙、TNM分期高、血清CEA水平≥5.0 ng/mL是影響EGFR-TKI治療非小細胞肺癌患者預后的獨立因素（P<0.05），見表2。

3 討論

血清腫瘤標記物已經被廣泛使用在手術后惡性腫瘤患者的隨訪工作中。目前已經使用的血清腫瘤標記物種類較多，比如前列腺癌患者的前列腺特異抗原以及肝癌患者的甲胎蛋白與結腸癌的CEA等[9-10]。Gold等[11]于1965年第1次闡述了CEA作為抗原在胃腸癌細胞中的表達情況，而少數良性病變與不良的個人習慣也可能導致體內CEA水平的增高。但是良性疾病所能夠引起的CEA的增幅較小。30%～70%的非小細胞肺癌患者會出現異常的血清CEA增高，在腺癌與晚期的患者之中較為常見[12]。在腫瘤的發生和發展過程中會導致血清中的CEA過度表達。國外研究顯示，表達過度的CEA可以對腫瘤細胞起到保護效果，避免由于腫瘤細胞與細胞外基質的廣泛接觸而誘導腫瘤細胞出現凋亡，EGFR與CEA的表達可能與患者的結腸癌出現肝轉移相關[13]。Abdel-Aziz等[14]的研究結果顯示，超過80%的大腸癌患者血清標本中EGFR與CEA的表達均為陽性。

EGFR-TKI的治療在近些年的研究熱度非常高。但是目前鑒于EGFR基因突變的檢測方法、實驗室的條件、價格等的制約，在實際臨床使用過程中受到了較大的限制。本研究結果中顯示，以血清CEA濃度分組的兩組患者中，無論是無疾病進展生存率還是總生存率，血清CEA正常組的數據均優于血清CEA升高組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在危險因素的計算結果中也顯示，治療前患者血清CEA的濃度是接受EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素（P<0.05）。提示血清CEA水平可以作為對吉非替尼或者厄洛替尼治療效果的預測生物標記物。血清CEA的檢查方法成熟，過程快捷，價格低廉，可以取得定量的結果且行多次重復檢測，使通過對患者治療過程中的動態血清CEA檢測成為可能。根據之前的結果，吉非替尼和厄洛替尼對于EGFR突變型或者野生型患者的藥物治療效果比較，差異無統計學意義[15-16]。鑒于此，在本研究中并沒有把兩種藥物分別對待。現有分子學研究結果表明，EGFR突變體的下游分子Akt與STAT3/5等的激活過程，在細胞的抗凋亡過程中扮演著極其重要的角色[17]。利用免疫組化技術已經發現被激活的Akt和吉非替尼的治療效果提升有著密切的聯系。

綜上所述，血清CEA水平增高的非小細胞肺癌患者使用EGFR-TKI治療的預后較差，血清CEA水平可以作為該類患者預后評估的指標，但還需要進行大規模試驗的驗證。

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（收稿日期：2019-10-16） （本文編輯：姬思雨）

通信作者：李樹維