替加環素臨床應用51 例評價

凌琳，吳華

替加環素為甘氨酰環素類新型抗菌藥物，對多重耐藥的葡萄球菌屬、腸桿菌科細菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等敏感的細菌高度有效，在抗感染治療中占據重要地位。2017年3月3日國家衛生計生委辦公發布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》［1］，通知中明確提出對替加環素及碳青霉烯類抗菌藥物等特殊使用級抗菌藥物實施專檔管理，有效控制替加環素耐藥。2018年9月22日國家衛生計生委發布了《替加環素臨床應用評價細則》［2］，這是首次以國家層面發布的針對某種藥物的評價細則，依據該細則及藥品說明書、相關指南對51例替加環素進行合理性評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性研究方法，借助臨床信息系統（Clinical Information System，CIS）和臨床藥學管理系統（PharmAssist，PAAS），抽取2016 年1 月至2018 年12 月合肥市濱湖醫院使用注射用替加環素的住院病人，共51例。

1.2 信息收集方法 首先制訂注射用替加環素使用情況點評表，表格內容包括病人基本信息（姓名、性別、年齡、體重、住院時間等）、臨床診斷、藥物食物過敏史、輔助檢查（用藥前后血常規、C反應蛋白、降鈣素原、病原學檢測、藥敏結果等）、用藥情況（單次用藥劑量、用藥頻次、給藥途徑、溶媒選擇、聯合用藥、用藥療程、用藥原因等）、治療結果、合理性評價結果、用藥分析存在問題等。利用醫院CIS 系統查閱病歷，填寫相關表格內容，進行合理性評價。

1.3 用藥合理性評價標準 以衛計委發布的《替加環素臨床應用評價細則》與替加環素說明書為主要評價依據，結合相關專家共識、疾病診療指南及替加環素相關前沿研究等為參考，從適應證、給藥方案、病原學及療效評估、特殊使用級抗菌藥物處方與會診等方面制定替加環素臨床合理應用評價標準，見表1。

1.4 療效判斷 療效評價參考《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》［3］，感染性疾病的治療反應表現為臨床癥狀和體征部分或完全恢復，影像學和實驗室檢查等非微生物學指標部分或完全恢復或改善，以及病原菌部分或完全清除。療效判斷標準分為臨床療效、微生物學療效及綜合療效3 個方面。臨床療效是病人治療后臨床治療反應結果的最終判斷，分為臨床治愈和臨床無效。臨床治愈指感染的癥狀、體征、影像學檢查、實驗室檢查等非微生物學檢查均恢復正常；臨床無效指用藥72 h病情持續或不完全消失或惡化。微生物學療效指在治療結束后微生物學轉歸情況及敏感性測定情況對細菌清除、敏感及耐藥情況的分析和判斷。分為細菌清除情況和藥物敏感性測定。綜合療效僅評價細菌培養陽性病例，治療結束后臨床治愈且細菌清除或假定清除為痊愈；治療結束后臨床無效或微生物學療效中兩項任一項無效則為無效。

表1 替加環素臨床應用評價細則

2 結果

2.1 病人基本情況 2016年1月至2018年12月合計使用替加環素共51 例，男性38 例（75%），女性13例（25%）；年齡范圍為19～97 歲，年齡（73.37±2.37）歲；住院天數（45.31±8.27）d，51例均為治療用藥。

2.2 原患疾病及感染情況 51 例病人分布全院7個科室，重癥監護病房17 例，血液內科15 例，老年科8 例，呼吸內科5 例，干部病房3 例，燒傷整形外科、神經外科、胃腸外科各1例。51例病人均合并基礎疾病，血液系統疾病16 例，心腦血管系統疾病39例，惡性腫瘤2 例，人感染H7N9 禽流感1 例。感染疾病主要為肺部感染，共43 例（84.31%），其次為血流感染4例（7.84%）、肛周感染3例（3.92%）、骨髓感染1例（1.96%）、腹腔感染1例（1.96%），肺部感染合并感染病人6例（合并尿路感染5例、合并肛周感染1例）。

2.3 分離病原菌檢出情況 51 例使用替加環素病人治療用藥前均微生物送檢，送檢率為100%。51例送檢標本來源于病人痰液、血液、引流液、尿液、分泌物等。51 例送檢病人中獲得56 例次病原學陽性結果，10例病人病原學結果為陰性。56例次病原學檢查結果中首位為鮑曼不動桿菌，其次為肺炎克雷伯菌。檢出的21株鮑曼不動桿菌中有17例為多重耐藥菌株、3 例全耐藥菌株。14 株肺炎克雷伯桿菌中有11株為多重耐藥菌株。檢出菌情況見表2。

表2 51例使用替加環素病人病原菌檢出情況

2.4 用藥情況

2.4.1 合理用藥情況 根據研究方法中制訂的替加環素臨床應用評價細則進行合理用藥的評判。51 例使用替加環素病人中使用合理的病人有34 例（66.67%），不合理使用17 例（33.33%），具體不合理使用情況分布見表3。

表3 17例病人替加環素不合理原因分布

2.4.2 藥物聯用情況 51 例病人使用替加環素聯合用藥情況見表4。51例病人中替加環素單藥治療15 例，聯合使用抗菌藥物36 例，其中聯用1 種抗菌藥物27 例，聯用2 種抗菌藥物9 例。共合用藥物13種，聯合方案中，主要為替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦鈉，用于多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療。

表4 51例使用替加環素病人聯用抗菌藥物情況

2.5 不良反應發生情況 51 例使用替加環素病人中有2例發生不良反應，發生率為3.92%。1例為使用替加環素1 h后出現惡心嘔吐，輸液結束后好轉，未停藥，繼續使用7 d，出現的輕微不良反應病人可耐受。1 例使用替加環素后出現全身多處皮疹，該病人單用替加環素抗感染治療，考慮為遲發型過敏反應，予以激素等抗過敏治療后皮疹好轉，停用替加環素。

2.6 療效 根據《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》［2］中療效評定分類，使用替加環素的51例病人，臨床療效指標中判定為臨床治愈病人34 例（66.67%）、臨床無效病人17 例（33.33%），其中死亡10例，全因死亡率19.61%。微生物學療效指標統計為病原菌清除10 例（19.61%），假定清除14 例（27.45%），假定未清除10 例（19.61%），未清除6 例（11.76%），病原菌清除率為47.06%。綜合療效僅評價細菌培養陽性病例，判定為痊愈者29 例（56.86%），無效者10 例（19.61%）。評判為合理的38 例病人中臨床治愈31 例（60.78%），13 例不合理病人中臨床治愈3例（5.88%）。

2.7 特殊使用級抗菌藥物處方與會診 51 例使用替加環素病人中均有特殊使用級抗菌藥物會診專家進行會診，其中有2 例夜間越級使用，僅使用1次，病程錄中有相應記錄。自2018年實施替加環素專檔管理后，使用替加環素病例均進行專檔管理、匯總及分析。

3 討論

替加環素作為新一代甘氨酰環素類廣譜抗菌藥物，主要作用機制為抑制細菌蛋白合成發揮殺菌作用。替加環素批準適應證為復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染和社區獲得性細菌性肺炎的治療。2018 年9 月18 日國家衛生健康委員會醫政醫管局下發了《替加環素臨床應用評價細則》（簡稱細則），從細則中可以看出替加環素作為特殊使用級抗菌藥物，應用于治療復雜嚴重或多重耐藥菌的腹腔、皮膚及肺部感染。

3.1 適應證 本次回顧性調查分析中，51例不合理使用替加環素中適應證不適宜的有2例，分別為：①1例病人使用替加環素治療銅綠假單胞菌引起的肺部感染，替加環素抗菌譜中對銅綠假單胞菌天然耐藥，在已使用替加環素的病例中有出現繼發銅綠假單胞菌二重感染的病例［4］，FDA在2011年和2013年二次替加環素發布警告稱，靜脈治療經FDA核準和未經核準的適應證時可增加死亡風險［5］，分析中發現存在銅綠假單胞菌感染的病人使用替加環素會增加病人的死亡率［6-8］，因此使用替加環素治療銅綠假單胞菌感染為不合理；②另1例病人使用替加環素治療尿路感染，替加環素的體外血漿蛋白結合率范圍大約為71%～89%，血清濃度低，大部分經肝臟排泄，尿路濃度約為血清濃度25%［9］，分布濃度低，用于治療尿路感染不合理。2例療程不足的病人，均為使用替加環素治療3 d后癥狀好轉而降階梯治療。其中1例病人為重癥肺炎，初始治療使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉聯合左氧氟沙星治療5 d 后無明顯好轉而調整為替加環素繼續抗感染治療，治療3 d后癥狀好轉而降階梯使用頭孢哌酮舒巴坦鈉聯合阿米卡星繼續治療，后病人病情反復感染未得到控制，因此評判該病人因療程不足而使用不合理，另1例與此例類似。

3.2 聯合用藥 從替加環素聯合用藥角度分析，替加環素在治療多重耐藥菌引起的重癥感染中各指南及共識均推薦聯合用藥，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》［10］中對MDR/XDR 鮑曼不動桿菌的聯合方案中推薦以替加環素為主，聯合舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷等；《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關肺炎診斷和治療指南（2018年）》［11］中對CRE腸桿菌科細菌感染引起的HAP/VAP治療方案推薦替加環素聯合磷霉素、氨基糖苷類、碳青霉烯類藥物使用。從表4可知，51例病人中替加環素聯合用藥36例，聯合使用的藥物13 種，聯合用藥頻次較高的為頭孢哌酮舒巴坦鈉、阿奇霉素和美羅培南。51例使用替加環素病人中，不合理為21例，其中有6例的不合理原因為聯合用藥不適宜，其中4 例為替加環素聯合阿奇霉素不適宜，均為重癥監護病房病人，病程記錄使用阿奇霉素目的為兼顧非典型病原體，而替加環素抗菌譜覆蓋肺炎支原體、衣原體，二者聯用屬于重復用藥，使用不合理；另2 例聯合用藥不適宜的為替加環素聯合利奈唑胺經驗性針對革蘭陽性球菌的治療，替加環素的抗菌譜對需氧及兼性需氧革蘭陽性菌如：金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、糞腸球菌（僅限萬古霉素敏感菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族、化膿性鏈球菌［12］均有效，因此與利奈唑胺聯合治療革蘭陽性球菌屬重復用藥，聯用不合理。分析原因可能與部分醫師對替加環素的抗菌譜掌握不全面有關。21例不合理病例中有2例為治療廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌僅使用替加環素單藥治療，未聯合用藥。《替加環素臨床應用評價細則》中明確規定：治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染不宜單藥治療，各指南共識［10-11，13］對于泛耐藥革蘭陰性菌的治療方案均為替加環素的聯合治療。

3.3 給藥方案 從替加環素給藥方案分析，替加環素初次給藥需要首劑加倍，21 例不合理病例中有7例為首劑未加倍。替加環素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的抗生素后效應（PAE），Cmax及AUC 均隨給藥劑量線性增加［14］，半衰期40 h 以上。對于半衰期較長的藥物，從第一劑給藥到達穩態血藥濃度所需的時間較長，因此增加首劑給藥劑量可以使血藥濃度迅速達到有效治療濃度，能夠更快地起到殺菌作用同時抵御細菌耐藥性的產生。

3.4 療效判定 從療效方面分析，本調查中臨床治愈率66.67%，對于重癥感染病人治愈率較高。分析10例死亡的病人，合理使用替加環素的為9例，不合理使用的為1 例，不合理原因為首劑未加倍。10 例死亡病人平均年齡81.53歲，科室分布為1例血液內科，余9例均為重癥監護病房，死亡原因大部分為高齡病人原發疾病進展迅速同時伴感染控制不佳。51例使用替加環素病人主要分布在血液內科、老年科和重癥監護病房，使用比例與疾病的嚴重程度呈正相關［15］。血液內科使用替加環素的15 例均為粒缺伴發熱的免疫缺陷的病人，初始抗感染治療無效后調整使用替加環素繼續治療。從表2 可知，51 例使用替加環素的細菌培養結果前3位為鮑曼不動桿菌（21例）、肺炎克雷伯菌（14例）和嗜麥芽糖寡養單胞菌（4 例），在本調查分析中替加環素主要針對鮑曼不動桿菌及肺炎克雷伯菌的病原菌治療，泛耐藥的3例均為鮑曼不動桿菌，替加環素治療后均好轉。綜上分析，我院2016 年1 月至2018 年12 月替加環素使用合理率有待提高，全院各科室特別是重點科室應加強《替加環素臨床應用評價細則》的學習，對細則里的每一項做到理解并熟知。嚴格把握適應證，對替加環素抗菌譜熟悉掌握，積極學習更新各項指南共識，對多重耐藥及泛耐藥菌的治療及時掌握，正確合理使用替加環素，遏制細菌耐藥的發展。