他克莫司與環磷酰胺治療特發性膜性腎病的療效比較

孫嫻靜，汪麗麗，曹娟

膜性腎病（MN）是引起腎病綜合征的常見病理類型，依據病因可分為特發性膜性腎病（IMN）和繼發性膜性腎病（SMN），其中特發性占到了70%以上［1］。IMN 大多與抗磷脂酶A2 受體抗體相關，當受體抗體與足細胞上的相應抗原結合，形成原位免疫復合物，繼而通過旁路途徑激活補體，形成C5b-9 膜攻擊復合物，損傷足細胞，破壞腎小球濾過屏障，便產生了蛋白尿［2］。KDIGO 指南建議［3］，治療IMN 不宜單獨使用激素，需結合免疫抑制劑。以往臨床上是以激素聯合環磷酰胺治療為主，但事實表明，這種治療方式安全性較差，病人不良反應明顯，且對性腺損傷較大，因此許多具有生育要求的病人便不宜采用這種治療方式［4］。但是，即便病人沒有生育要求，性腺損害也勢必對其性功能、骨代謝等造成一定負面影響。近年來，他克莫司在腎科治療領域中獲得了相當的認可，作為新一代的鈣調神經磷酸酶抑制劑，其對微小病變腎病、膜性腎病等均具有較好的治療效果，且在這種治療方案中糖皮質激素應用劑量低，不良反應小，因此成為目前治療膜性腎病的首選方案［5］。但檢索發現，國內關于這種治療方案在性激素中的影響報道較少，為進一步探究他克莫司與環磷酰胺治療IMN 的效果，本研究選取此類病人112 例分別進行干預，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年4 月至2018 年4 月東南大學附屬中大醫院江北院區收治的IMN病人112例，按隨機數字表法分為兩組，各56 例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 入選標準 經檢查確診為IMN（光鏡檢查顯示腎小球毛細血管袢基底膜病變、腎活檢提示IgG 呈顆粒狀沿腎小球毛細血管袢分布、電鏡檢查顯示腎小球毛細血管襻基底膜上皮側見電子致密物沉積）；初治者24 h 尿蛋白≥4 g；血肌酐＜133μmol/L；腎活檢愛顯示腎病分期≤Ⅱ期；近期未使用其他激素、免疫抑制劑，且未注射血漿、白蛋白；病人及其近親屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 由乙肝、腫瘤或藥物等其他原因引起的IMN；合并糖尿病、嚴重感染、惡性腫瘤；肝功能異常；血白細胞計數＜3.0×109/L；對研究所用藥物過敏或有其他不耐受反應。

1.4 方法 兩組均進行利尿消腫、降壓、抗凝等常規治療。（1）低蛋白低鹽飲食，蛋白質攝入量0.8～1.0 g·kg-1·d-1，以減輕尿蛋白對腎臟的損傷，另外多食多聚不飽和脂肪酸豐富的食物，水腫者低鹽飲食。（2）若病人三酰甘油升高明顯，則使用纖維酸類藥物（非諾貝特等）進行降脂；若膽固醇升高明顯則采用3-羥基-甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶抑制劑（辛伐他汀等）進行降脂。（3）使用血管緊張素轉換酶酶抑制劑降低血壓及蛋白尿，血壓控制在125/75 mmHg為宜。（4）根據病人情況選取適宜的利尿劑進行消腫，如采用噻嗪類利尿劑、潴鉀利尿劑、袢利尿劑或滲透性利尿劑。激素選用醋酸潑尼松片，具體遵醫囑。

表1 特發性膜性腎病兩組一般資料比較

1.4.1 對照組 免疫抑制劑選用環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，生產批號8G252C）。取0.8 g 環磷酰胺加250 mL生理鹽水靜脈滴注，2周/次。同時給予醋酸潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，生產批號191101）口服，1.0 mg·kg-1·d-1，每天1次，8周后減少用量，每2 周減10%，直至15 mg/d 維持治療。治療時間為3個月。

1.4.2 觀察組 免疫抑制劑選用他克莫司［安斯泰來制藥（中國）有限公司，生產批號0E2167A］。空腹口服他克莫司膠囊，起始劑量0.05～1.0 mg·kg-1·d-1，每天2 次，1 周后監測血藥濃度，4～8 ng/L 為正常。同時給予醋酸潑尼松口服，起始劑量0.5 mg·kg-1·d-1，每天1 次，8 周后減少用量，每2 周減10%，直至15 mg/d維持治療。治療時間為3個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 血清白蛋白、24 h尿蛋白 檢測兩組治療前、治療3個月后血清白蛋白、24 h尿蛋白水平，計算均值，進行比較分析。

1.5.2 血清性激素水平 于兩組治療前、治療3 個月后空腹抽取靜脈血檢測血清性激素，即卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、催乳激素（PRL）6項。計算每組各項均值，進行比較分析。

1.5.3 不良反應 觀察并統計兩組治療期間出現轉氨酶異常增高、胃腸道反應、骨髓抑制病人例數，計算發生率，進行比較分析。

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0 進行統計分析，兩組治療前后血清白蛋白、24 h尿蛋白、血清性激素水平均用表示，行t檢驗，兩組不良反應發生率用例（%）表示，行χ2或連續校正χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清白蛋白、24 h尿蛋白水平比較 觀察組治療3個月后血清白蛋白水平高于對照組，24 h尿蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 特發性膜性腎病兩組治療前后血清白蛋白、24 h尿蛋白水平比較

表2 特發性膜性腎病兩組治療前后血清白蛋白、24 h尿蛋白水平比較

治療前治療3個月后組別例數對照組觀察組t值P值56 56血清白蛋白/（g/L）24.86±2.16 24.94±2.23 0.193 0.847 24 h尿蛋白/g 7.51±2.06 7.54±2.17 0.075 0.940血清白蛋白/（g/L）31.37±1.25 36.58±1.18 22.681 0.000 24 h尿蛋白/g 2.96±0.63 1.74±0.51 11.263 0.000

2.2 兩組治療前后血清性激素水平比較 觀察組治療3 個月后FSH、E2 水平均高于對照組（P＜0.05），P、T 水平均低于對照組（P＜0.05），LH、PRL與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組不良反應發生率比較 觀察組治療期間轉氨酶異常增高、胃腸道反應及骨髓抑制發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 特發性膜性腎病兩組不良反應發生率比較/例（%）

表3 特發性膜性腎病兩組治療前與治療3個月后血清性激素水平比較/

表3 特發性膜性腎病兩組治療前與治療3個月后血清性激素水平比較/

注：FSH為卵泡生成激素，LH為黃體生成激素，E2為雌二醇，P為孕酮，T為睪酮，PRL為催乳激素

時間治療前例數56 56治療3個月后PRL/（ng/mL）7.73±2.38 7.70±2.31 0.068 0.946 7.49±1.13 7.38±1.17 0.506 0.614組別對照組觀察組t值P值對照組觀察組t值P值56 56 FSH/（mIU/mL）4.42±1.58 4.49±1.63 0.231 0.818 5.21±0.92 6.16±0.84 5.707 0.000 LH/（mIU/mL）4.96±1.37 4.95±1.43 0.038 0.970 5.19±0.95 5.21±0.88 0.116 0.908 E2/（pg/mL）49.64±3.62 48.95±3.58 1.014 0.313 33.94±2.51 40.05±2.74 12.305 0.000 P/（ng/mL）1.44±0.24 1.45±0.26 0.211 0.833 1.17±0.11 0.83±0.09 17.902 0.000 T/（ng/dL）475.72±26.52 471.58±29.82 0.776 0.439 458.53±17.83 436.73±16.68 6.682 0.000

3 討論

IMN 占到了腎病綜合征的80%以上，可發生于各年齡段，30～50 歲是發病高峰期［6］。病人多表現為大量蛋白尿、血栓形成等，其中，約有30%的病人可自行緩解，另一部分蛋白尿持續但腎功能穩定，但是，近半數的病人病情發展迅速，10 年內可發展至終末期腎病，尤其是腎病綜合征者，腎衰竭的可能性已超過了50%［7］。據資料顯示［8］，男性IMN 病人相對于女性病人更易出現腎損傷，需采用糖皮質激素及免疫抑制劑聯合治療。

環磷酰胺是一種強效的免疫抑制劑，可阻礙DNA 合成，對各期細胞均具有較強的殺傷作用［9］。研究表明［10］，環磷酰胺的作用機制與抑制B 細胞分泌抗體密切相關，且同時可擾亂T 細胞免疫及一些非特異性免疫，減少相關復合物堆積，從而阻礙細胞因子釋放，發揮抗炎作用。環磷酰胺與醋酸潑尼松聯合使用對治療IMN具有顯著效果，即便病人已產生一定耐藥性，但這種治療方案卻可提高機體對糖皮質激素的敏感度，從而延緩耐受時間，延長免疫抑制時間，充分發揮療效［11-12］。在本次研究中，觀察組治療3個月后血清白蛋白水平高于對照組（P＜0.05），24 h 尿蛋白水平低于對照組（P＜0.05）。說明他克莫司較環磷酰胺治療IMN控制尿蛋白、改善血清白蛋白水平的效果更好。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的發酵物，化學結構屬23元大環內酯類抗生素，是一種強力的新型免疫抑制劑，其通過與細胞性蛋白質（FKBP12）相結合，在細胞內蓄積產生效用［13-14］。而FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結合以及抑制calcinurin，阻礙T 細胞所產生的鈣離子依賴型訊息傳導路徑，防止不連續性淋巴因子基因轉錄，以達到免疫抑制作用，而由于其在TRPC6-CaN-NFAT 的兩個位點均能起到良好作用，因此對降低尿蛋白極具效果［15］。

在本次研究中，觀察組治療3個月后FSH、E2水平均高于對照組（P＜0.05），P、T水平均低于對照組（P＜0.05）。TH、PRL 與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。但總體來講，兩組P、T 均下降，FSH、E2 均上升，說明他克莫司與環磷酰胺對性激素均有一定抑制作用［16］。研究同時發現，觀察組治療期間轉氨酶異常增高、胃腸道反應及骨髓抑制發生率均低于對照組（P＜0.05）。進一步說明他克莫司較環磷酰胺治療IMN病人不良反應少，安全性較高，更值得推廣使用。

綜上所述，他克莫司較環磷酰胺治療特發性膜性腎病臨床療效更好，且病人不良反應少，值得臨床推廣。