多奈哌齊聯合丁苯酞對多發性腦梗死性癡呆的預后及血清中血管內皮生長因子、血管內皮生長因子受體水平的影響

陳冬

多發性腦梗死性癡呆是由多發腦梗死或多次腦缺血引起的智力性衰退現象，臨床上屬于腦血管性癡呆［1］。大腦局部缺血導致腦神經細胞凋亡，若治療不及時會導致病人自主神經功能紊亂、行為異常、肺部感染等并發癥發生，對病人的生活質量造成嚴重影響［2］。丁苯酞常用于腦組織缺血疾病的治療，近年來逐漸應用于腦血管性癡呆的治療，并取得一定效果［3-4］。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，廣泛用于腦血管性癡呆的治療［5］，為提高治療效果，本文研究多奈哌齊聯合丁苯酞對多發性腦梗死性癡呆病人血清中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）水平及預后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2019 年3 月于江漢大學附屬武漢市第六醫院接受治療的多發性腦梗死性癡呆病人102 例，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，觀察組51例，男27例，女24例，年齡范圍為58～78 歲，年齡（65.27±5.64）歲；對照組51例，男26 例，女25 例，年齡范圍為57～80 歲，年齡（64.37±6.38）歲。兩組病人年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合2013 年美國精神病學會修訂的《精神病的診斷和統計手冊第5版（DSM IV）》中關于多發性腦梗死性癡呆診斷標準；②有多發性腦梗死病史，發病前無認知功能障礙，發病后3個月出現認知功能障礙；③近1個月未服用過促智或精神藥物；④病人近親屬或監護人簽署知情同意書。排除標準：①嚴重的心、肝、腎功能障礙或患有血液系統疾病；②因神經癥、失語、阿爾茲海默癥或其他原因引起的癡呆；③患有精神病或其他神經系統疾病；④對膽堿酯酶抑制劑過敏者。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 治療方法 兩組病人均參照腦血管病二級預防給予基礎治療，包括控制病人血壓、血脂、血糖，以及抗血小板凝集治療。對照組在常規治療基礎上給予口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，生產批號6181710037）治療，2 克/次，3 次/天，觀察組在對照組治療基礎上聯合多奈哌齊［衛材（中國）藥業有限公司，生產批號12050978］治療，5 毫克/次，1 次/天，于晚上口服；丁苯酞用法用量同對照組。兩組病人均連續用藥16周。

1.4 觀察指標與療效評價 ①采用簡易精神狀態評定表（minimum mental state examination，MMSE）評定治療前后兩組病人認知功能變化情況。MMSE量表評價內容包括語言能力、注意力、與回憶力等。總分30分，得分越高表示認知功能越好。MMSE評分＜12分，表示重度癡呆；MMSE評分為12～18分，表示中度癡呆；MMSE評分為18～24分，表示輕度癡呆。

②采用臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評定治療前后兩組病人的癡呆程度變化情況。評價內容包括記憶力、判斷與結合決問題的能力等，根據評分結果判定癡呆程度，0 分為正常，0.5分～1分為可疑；1～2分為輕度；2～3分為中度；3分及以上為重度。

③分別于治療前后抽取兩組病人晨起時空腹靜脈血4 mL，離心，收集上層清液，采用雙抗體夾心ELISA法檢測病人血清中VEGF及VEGFR水平。

④采用Fugl-Meyer評分量表評定治療前后兩組病人運動功能變化情況，評定范圍包括上肢、下肢兩個方面，總分為100分，得分越高表示運動功能越好。Fugl-Meyer 評分＜50 分，表示嚴重運動障礙；Fugl-Meyer 評分為50～85 分表示明顯運動障礙；Fugl-Meyer 評分為86～95 分，表示為中度運動功能障礙；Fugl-Meyer評分為96～99分，表示輕度運動功能障礙。

⑤采用日常生活能力（activities of daily living，ADL）量表評價治療前后兩組病人日常生活能力改善情況，ADL 量表由工具性日常生活活動量表（instrumental activities of dailyliving，IADL）和軀體生活自理量表（physical self-maintenance scale，PSMS）組成，IADL 量表包括打電話、做家務、使用交通工具、服藥等等；PSMS 量表包括進食、穿衣、洗澡等。得分越低表示日常生活能力越強，ADL評分＜16分表示生活能力完全正常；ADL 評分為16～22 分，表示日常生活能力有所下降；ADL 評分＞22 分，表示日常生活明顯障礙。

⑥觀察兩組病人治療過程中的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 本研究采用SPSS 19.0進行數據分析。其中計量資料采用表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料采用例數及率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組病人MMSE、CDR 評分變化情況比較 治療前，兩組病人的MMSE、CDR 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人MMSE、CDR評分降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人MMSE、CDR 評分降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組病人MMSE、CDR評分變化情況/（分）

表1 治療前后兩組病人MMSE、CDR評分變化情況/（分）

注：組內與治療前相比，aP＜0.05，MMSE 為精神狀態評分，CDR為臨床癡呆程度評分

組別對照組觀察組t值P值例數51 51 MMSE CDR治療后1.34±0.61a 1.09±0.53a 2.209 0.029治療前9.83±2.44 10.06±2.47 0.473 0.637治療后14.72±2.31a 18.87±2.22a 9.250 0.000治療前2.01±0.77 1.98±0.76 0.198 0.843

2.2 治療前后兩組病人血清VEGF、VEGFR 水平變化情況比較 治療前，兩組病人的血清VEGF、VEGFR水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人血清VEGF、VEGFR水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人血清VEGF、VEGFR水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組病人血清VEGF、VEGFR水平變化情況/（ng/L，）

表2 治療前后兩組病人血清VEGF、VEGFR水平變化情況/（ng/L，）

注：組內與治療前相比，aP＜0.05，VEGF 為血管內皮生長因子，VEGFR為血管內皮生長因子受體

組別對照組觀察組t值P值例 數 5 1 VEGF VEGFR治療后476.68±39.62a 503.32±37.43a 3.490 0.001 51治療前438.36±41.85 443.17±43.53 0.569 0.571治療后473.49±43.63a 537.35±41.78a 7.550 0.000治療前403.14±40.63 406.37±41.25 0.398 0.691

2.3 治療前后兩組病人運動功能比較 治療前，兩組病人Fugl-Meyer評分的上肢、下肢得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人Fugl-Meyer評分的上肢、下肢得分升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人Fugl-Meyer 評分的上肢、下肢得分升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組病人運動功能Fugl-Meyer評分比較/（分，）

表3 治療前后兩組病人運動功能Fugl-Meyer評分比較/（分，）

注：組內與治療前相比，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值例數51 51上肢功能下肢功能治療后16.89±2.42a 23.56±3.46a 11.281 0.000治療前9.11±2.65 8.91±2.79 0.371 0.711治療后23.12±3.54a 35.73±6.21a 12.598 0.000治療前8.12±2.67 7.47±2.72 1.218 0.226

2.4 治療前后兩組病人生活能力比較 治療前，兩組病人ADL 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人ADL 評分降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人ADL 評分降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組病人日常生活能力評分比較/

表4 治療前后兩組病人日常生活能力評分比較/

注：組內與治療前相比，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療后41.11±6.03a 38.03±6.01a 2.584 0.011例數51 51治療前43.67±6.45 44.03±6.37 0.284 0.777

2.5 治療過程中兩組病人不良反應發生情況 兩組病人均未見死亡或其他嚴重不良反應發生，觀察組與對照組病人各出現2 例（3.92%）頭暈、腹瀉，1例（1.96%）表情減少、肌肉強直等不良反應。此外，觀察組發生1 例（1.96%）躁動、情緒易怒等不良反應，停止用藥后，癥狀消失或減弱。兩組病人在治療期間生命體征平穩。觀察組病人的不良反應發生率為7.84%（4/51），對照組病人為5.88%（3/51），兩組病人不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.153，P＞0.05）。

3 討論

多發性腦梗死性癡呆是由腦血管壁病變加上血流動力學改變導致的認知功能障礙。該病為慢性進行性疾病，發病機制較為復雜，目前認為致病的主要原因之一是膽堿能的缺乏導致相應的神經元功能缺失［6］，故采用膽堿酯酶抑制劑類藥物治療可能取得滿意療效。

丁苯酞作為中國自主研發的抗腦缺血藥物，常作為臨床治療腦梗死性癡呆的藥物，可緩解細胞水腫、改善腦部血液微循環、增強腦代謝，從而減少神經細胞凋亡［7-8］，單獨使用時，臨床療效尚不能令人滿意。多奈哌齊作為第二代選擇性膽堿酶抑制劑，通過特異性地抑制大腦內乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，增加基底核神經突觸間隙及大腦皮質中乙酰膽堿濃度，減輕因膽堿能傳遞受損而導致的神經元變性，從而改善病人認知功能［9］。對于腦梗死后癡呆病人，采用多奈哌齊于丁苯酞聯合治療，可以在改善腦部血液循環的同時提升神經傳導功能，有利于病人運動功能及認知功能的恢復。

本研究采用多奈哌齊聯合丁苯酞治療多發性腦梗死性癡呆，結果發現治療后兩組病人的MMSE、CDR 評分均明顯降低，但觀察組降低效果顯著，與文獻［10-11］研究結果一致。提示丁苯酞可改善病人認知障礙，緩解病人癡呆程度，但聯合多奈哌齊治療腦梗死性癡呆，病人認知障礙和癡呆程度可得到進一步改善。VEGF 是特異性的血管生成因子，具有促進新血管生成作用［12］。VEGF 和其受體VEGFR具有高度親和力，二者結合共同促進血管內皮細胞增殖，調控血管發生和成熟［13-14］。研究發現腦組織損傷后，VEGF/VEGFR 系統激活，促使VEGF 和VEGFR高表達［15］，二者特異性地作用于血管內皮細胞，促進血管內皮細胞增殖及側支循環建立。大量研究表明VEGF、VEGFR 水平隨缺血缺氧程度動態變化，腦梗死急性期腦組織對VEGF、VEGFR需求增加，側枝循環建立后，二者水平逐漸下降［16］。本研究發現，治療后兩組病人的VEGF與VRGER水平均升高，但觀察組升高效果顯著，提示丁苯酞聯合多奈哌齊治療腦梗死性癡呆可有效減少腦梗死急性期神經細胞凋亡或壞死，促進側枝循環建立，從而改善腦供血、減輕腦缺血再灌注腦損傷。

進一步研究發現，治療后兩組病人的Fugl-Meyer 評分的上肢、下肢得分、ADL 評分結果均得到改善，其中觀察組改善程度更優，提示兩組病人在接受治療后，運動功能得到明顯改善，但聯合應用較單獨服用丁苯肽治療更能有效改善病人的運動功能；治療后ADL 評分下降，觀察組下降效果較對照組顯著，與郭陽等［17］研究結果相似，提示聯合治療更能有效改善病人生活能力，提高病人生活質量。通過對治療過程中兩組病人不良反應發生情況比較發現，觀察組和對照組病人均無明顯不良反應出現，提示使用多奈哌齊聯合丁苯酞治療不會增加藥物的不良反應，該治療方案值得在臨床推廣應用。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯合多奈呱齊治療多發性腦梗死性癡呆在改善病人認知功能、癡呆程度、神經功能、改善病人預后方面較單獨使用丁苯酞效果更好，且在提高臨床效果的同時不會增加不良反應。但本研究仍存在不足，如因納入對象較少、隨訪時間較短，可能造成結果一定偏倚，故在后期臨床研究中，納入更多樣本進行遠期隨訪，深入探究丁苯酞軟膠囊、多奈呱齊的具體作用機制。