術前血清肌腱蛋白-C 水平與冠心病病人冠狀動脈支架植入術后再狹窄的相關性分析

張小聰，鄧世昌，黃志石

近年來，中國心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的發病率出現了驚人的增長。目前，我國CVD 人口約2.9 億，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）病人1 100 萬［1-2］。2015 年，冠心病成為我國城鄉居民的主要死亡原因，冠心病已成為威脅人類健康的“第一殺手”，是我國最大的公共健康問題之一。經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的首選治療方法［3-4］，極大地改善了病人的預后。但PCI 術后會發生支架內再狹窄（In-stent restenosis，ISR）的問題，而ISR是影響冠心病病人預后的重要因素。既往研究表明，裸金屬支架（Bare-metal stents，BMS）的ISR 發生率高達20%～40%，藥物洗脫支架（Drug-eluting stent，DES）的ISR發生率為10%左右［5-6］。考慮到行PCI冠心病病人的基數較大，故發生ISR的病人人數眾多。因此，探索準確預測ISR 的風險模型對于臨床實踐十分必要，血清生物標志物具有潛在的應用價值，已有研究發現血清CRP 等炎癥指標對預測ISR發生有一定價值。

肌腱蛋白C是一種細胞外基質蛋白。既往研究表明，肌腱蛋白C在冠狀動脈粥樣硬化斑塊、心肌梗死、心肌炎和擴張型心肌病等多種心血管相關病理條件下表達［7-8］。但目前血清肌腱蛋白C 對冠心病病人PCI 術后ISR 關系的研究未見報道。本研究通過前瞻性隊列研究設計，擬通過檢測CHD 病人PCI術前血清肌腱蛋白C 的表達情況，探討其與術后發生ISR的相關性，為發現冠心病病人PCI術后ISR臨床生物標志物提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年4月深圳市龍華區人民醫院心內科行PCI術的冠心病病人686例。納入標準：①符合CHD指南的診斷標準［9］；②所有病人均成功行PCI，殘余狹窄率小于20%；③年齡≥40歲。排除標準：①對造影劑過敏；②冠狀動脈分叉病變或嚴重鈣化；③合并心肌炎、心包炎、心肌病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病和其他結構性心臟病；④合并免疫系統疾病；⑤合并肝腎功能不全者。

所有研究對象在參與本研究前均已簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方法 所有的PCI 手術都是由同一團隊（2～3 名經驗豐富的介入心臟病專家）進行的，術后冠狀動脈支架PCI 術后殘余狹窄小于20%，則認為手術成功。在PCI術前，病人連續3 d口服100 mg/d阿司匹林和75 mg/d 氯吡格雷。所有病人均植入藥物洗脫支架。術后給予長期雙聯抗血小板治療（75 mg/d氯吡格雷12個月以上，終生口服100 mg/d阿司匹林）。除抗血小板藥物治療外，所有病人均服用降脂藥物治療，并根據病人病情給予抗心絞痛、改善心肌供血、控制血糖、控制血壓等藥物治療。

1.3 隨訪 在PCI 術后1、3、6、9、12 個月進行門診隨訪。復查血常規、血脂、凝血功能、肝腎功能、心臟彩超、心電圖等，調查病人服藥和缺血性胸痛情況。PCI術后9個月和12個月分別復查冠脈造影對ISR 進行確診。造影結果提示支架內或支架兩端5 mm內管腔狹窄程度超過50%，則定義為ISR［10］。

1.4 血清肌腱蛋白-C檢測 所有病人在入院后24 h 內抽取靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，所得上清液在儲存在-80°C 備用。使用ELISA 試劑盒（神谷生物醫藥公司，NO.KT-50877，美國）測量病人血清肌腱蛋白-C 水平。通過酶標儀測量450 nm 波長處的吸光度。根據重組肌腱蛋白-C 在不同濃度下建立的標準曲線測定每位病人的血清肌腱蛋白-C濃度。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 進行統計分析。連續資料用表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。分類資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC）評價肌腱蛋白C 的最佳閾值。采用多因素logistic回歸模型分析肌腱蛋白C水平與PCI 術后ISR 的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 12個月隨訪結束時，冠脈造影共發現ISR59例。一般資料比較發現，ISR組吸煙比例、糖尿病患病率、血尿酸、血清同型半胱氨酸、肌酐、植入支架數顯著高于非ISR 組（P＜0.05），血清高密度脂蛋白、植入支架平均直徑顯著低于非ISR組（P＜0.05）。兩組間性別、年齡、吸煙比例等指標差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

表1 經皮冠狀動脈介入治療的冠心病病人686例支架內再狹窄組與非支架內再狹窄組一般資料比較

2.2 血清肌腱蛋白-C 對PCI 術后ISR 的診斷價值 ROC 分析顯示，血清肌腱蛋白-C 對PCI 術后ISR 預測的最佳臨界點為62.3 ng/mL。當血清肌腱蛋白-C 為62.3 ng/mL 時，其預測冠心病病人PCI 術后ISR 的AUC 曲線下面積為0.84，靈敏度為85.4%，特異度為88.4%。結果見圖1。

圖1 血清肌腱蛋白-C預測PCI術后ISR的受試者工作特征曲線

2.3 多因素logistic 回歸分析 將表1 中兩組差異有統計學意義的變量采用逐步法納入多因素logistic 回歸模型，結果發現，血清肌腱蛋白-C 水平升高（OR：1.84，95%CI：1.37～2.62）、吸 煙（OR：1.73，95%CI：1.42～2.37）、糖尿病（OR：2.23，95%CI：1.89～4.31）、血尿酸水平升高（OR：1.24，95%CI：1.18～1.36）、血肌酐水平升高（OR：1.13，95%CI：1.06～1.27）、較小支架直徑（OR：1.38，95%CI：1.29～1.94）是冠心病病人PCI 術后發生ISR 的危險因素。結果見表2。

3 討論

PCI 發展至今已有40 余年歷史，DES 的出現是PCI 發展史的里程碑事件，支架植入通過擴張狹窄或阻塞的冠狀動脈，改善冠脈血流緩解臨床癥狀，目前仍是治療阻塞性冠心病的有效治療方式［11］。ISR是PCI治療冠心病的一個難題，也是目前研究的熱點。目前對PCI 術后ISR 的發病機制尚不完全清楚，最近的一份報告提出血管內膜增生和局部炎癥細胞浸潤是潛在的致病機制［12］。影響PCI 術后ISR的因素也不明確，許多研究探討了影響ISR的因素：包括臨床因素、血流動力學因素、組織學因素和分子生物標記物，然而結果并不一致。因此，發現CHD 病人PCI 術后發生ISR 的危險因素，對高危人群進行有針對的治療，對預防CHD 病人PCI 術后ISR至關重要。

表2 冠心病病人PCI術后發生支架內再狹窄的多因素logistic回歸分析結果

本研究發現，ISR 組血清肌腱蛋白-C 水平高于非ISR 組（P＜0.05）。血清肌腱蛋白-C 預測CHD 病人PCI 術后ISR 的最佳臨界點為62.3 ng/mL。當血清肌腱蛋白-C水平為62.3 ng/mL時，其預測CHD病人PCI 術后發生ISR 的AUC 曲線下面積為0.84，靈敏度為85.4%，特異度為88.4%。提示血清肌腱蛋白-C在預測CHD者PCI術后發生ISR上有一定價值。

本研究發現，血清肌腱蛋白-C水平升高是CHD病人PCI 術后發生ISR 的獨立危險因素。目前尚未發現有關研究血清肌腱蛋白-C 與CHD 病人PCI 術后ISR 關系的研究。黃君文等進行的動物實驗表明，隨著高脂飲食飼喂時間的延長，小鼠呈現出內皮細胞破壞、以及粥樣斑塊形成等不同程度的病變，肌腱蛋白-C 表達水平也隨著增高［13］。Okuma等［14］的研究發現，血清肌腱蛋白-C水平與川崎病病人冠狀動脈病變呈正相關。Sakamoto 等［15］的研究發現，血清肌腱蛋白-C水平與急性冠脈綜合征病人的病理狀況有關，特別是與斑塊破裂有關。循證醫學證據表明，心血管危險因素往往會增加PCI 術后ISR 的風險，高脂飲食、內皮細胞破壞、粥樣斑塊形成、等均是心血管疾病的危險因素。結合本研究結果，我們推測，血清肌腱蛋白-C 可能反映了某些心血管危險因素的進展，如內皮細胞受損、動脈粥樣硬化斑塊形成，其水平升高可提示促ISR 發生危險風險增加。

綜上所述，本研究發現血清肌腱蛋白-C表達水平升高可增加CHD 病人PCI 術后ISR 的發生風險。為冠心病病人PCI術后ISR的防治提供了理論依據。