FOLFOX4聯合紫杉醇脂質體在治療晚期胃癌患者中的應用

周 堅 王其美 王容容 章 茜 陳 茂 陳思勤

湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤科，湖南省長沙市 410006

胃癌起源于胃壁黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，在我國惡性腫瘤中發病率居首位。并且該病早期臨床癥狀不明顯，僅伴有上腹不適、食欲下降、乏力、惡心等癥狀，缺乏特異性，得不到患者的重視，臨床診斷時往往患者已經處于中晚期，導致患者錯過了最佳手術治療時機，從而常采用化療方式治療[1]。其中FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)化療方案是目前臨床上常用治療晚期胃癌的方法，但是大量研究報道[2-3]，雖然該化療方式具有一定的療效，但是其副作用大。然而，紫杉醇脂質體是一種細胞毒類抗腫瘤藥物，其不僅能夠阻礙細胞分裂，抑制腫瘤細胞生長，而且能夠上調胸腺嘧啶酸化酶的活性，并與5-氟尿嘧啶協同發揮作用，減少不良反應[4]。鑒于此，本文為了探討FOLFOX4聯合紫杉醇脂質體在治療晚期胃癌患者中的應用，選取收治的92例晚期胃癌患者進行觀察。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2016年5月—2018年5月收治的92例晚期胃癌患者，應用隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，各46例。觀察組患者男30例，女16例，年齡為43～68歲，平均年齡為(55.63±10.11)歲；組織病理學分類：低分化腺癌8例，中分化腺癌13例，高分化腺癌10例，黏液腺癌5例，印戒細胞癌10例；經過TNM分期，其中Ⅲa期27例，Ⅲb 19期。對照組患者男29例，女17例，年齡為43～69歲，平均年齡為(55.70±10.14)歲；組織病理學分類：低分化腺癌9例，中分化腺癌12例，高分化腺癌11例，黏液腺癌4例，印戒細胞癌10例；經過TNM分期，其中Ⅲa期26例，Ⅲb 20期。對比兩組患者的一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)經胃鏡活檢病理確診為胃癌晚期者；(2)生命體征平穩正常者，預計生存期在3個月以上者；(3)知情本次研究，簽署知情同意書者。排除標準：(1)1個月內進行局部放療、化療者；(2)不能與醫護人員正常溝通者；(3)對本研究化療藥物存在嚴重不耐受、過敏者。本研究經過我院倫理委員會的認證。

1.3 方法 兩組患者化療前給予預防過敏反應、防吐等干預。其中對照組患者采用FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)化療方案治療，第1天給予患者靜脈滴注奧沙利鉑(生產企業：山東羅欣藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123347，規格：100mg)，85mg/m2，滴注2h；第1～2天給予靜脈滴注亞葉酸鈣(生產企業：上海華聯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H31021669，規格：100mg)，200mg/m2，滴注2h；第1～2天給予靜脈滴注5-氟尿嘧啶(生產企業：上海旭東海普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規格：10ml×5支)，600mg/m2，維持滴注22h，每2周重復1次，共治療8周。觀察組在對照組基礎上給予患者靜脈滴注紫杉醇脂質體(生產企業：南京綠葉思科藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20030357，規格：30mg)，135mg/m2，滴注3h，第1天和第8天各1次，每2周重復1次，共治療8周。

1.4 觀察指標 (1)近期療效[5]：依據實體瘤的療效評價標準(RECIST)對兩組患者治療8周后的臨床療效進行判定，其中腫瘤病灶全數消失，并保持4周判定為完全緩解(CR)；病灶縮小≥30%，并持續4周判定為部分緩解(PR)；病灶縮小<30%，但不屬于進展判定為穩定(SD)；病灶較治療前擴大≥20%，或出現新的病灶判定為疾病進展(PD)。總有效率=(CR +PR)/總例數×100%。(2)毒副反應：按照WHO抗癌藥物毒性反應分級標準0～Ⅳ級評定，其中0級表示無反應、Ⅰ級表示輕度反應、Ⅱ級表示中度反應、Ⅲ級表示重度反應、Ⅳ級表示威脅生命。(3)記錄隨訪1年過程中患者死亡率：隨訪過程為每周進行1次電話隨訪，每月進行1次家庭訪問，持續時間為1年。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組患者近期臨床總有效率為76.09%，相比于對照組的52.17%顯著增加，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%)]

注：兩組總有效率比較，χ2=5.718，P=0.017。

2.2 兩組患者的毒副反應比較 兩組患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級毒副反應居多，Ⅳ級較少，主要為白細胞減少、血小板減少、惡心和嘔吐、腹瀉、貧血、脫發、外周神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎，且觀察組發生率相比于對照組顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的毒副反應比較

2.3 兩組患者治療1年內死亡率比較 觀察組患者1年內的死亡率為4.35%，與對照組的21.74%顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

晚期胃癌是指腫瘤侵犯深度突破黏膜層進入黏膜下層的胃癌，并且由于早期胃癌癌組織局限于黏膜層，常使得臨床癥狀不明顯，故多數患者就診時已屬于中晚期。其中化療是晚期胃癌患者主要治療方法。據報道[6]，化療的臨床目標是提高患者生活質量，有效延長患者生存時間。并且隨著醫學技術的快速發展，FOLFOX4方案被廣泛應用于治療胃癌患者。其中奧沙利鉑是替代順鉑的第三代鉑類化療藥物，其中奧利沙鉑的1,2-2二胺環己烷基團具有避開某些耐藥機制的作用，以DNA為靶作用部位，與DNA鏈結合形成鏈內和鏈間交聯，致使DNA損傷細胞快速死亡，從而起到抗腫瘤的作用；5-氟尿嘧啶在細胞內轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸，而干擾DNA、RNA的合成，降低腫瘤細胞的分裂速度，從而起到抗腫瘤的作用[7]。

此外，紫杉醇是一種植物類抗腫瘤藥物，主要是促進微管蛋白聚合抑制解聚，抑制腫瘤細胞分裂和延緩腫瘤細胞生長，從而達到抗腫瘤的作用[8]。并且紫杉醇脂質體具有靶向作用，其還能夠上調胸腺嘧啶酸化酶的活性，并與5-氟尿嘧啶協同發揮作用，進一步提高抗腫瘤效果，有效延長患者的壽命。故本文中發現，觀察組患者近期臨床總有效率顯著增加，且1年內的死亡率顯著降低(P<0.05)。

另外，FOLFOX4方案中亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲酰化衍生物，其無抗腫瘤作用，但是可直接提供葉酸在體內的活化形式，減少過量的葉酸拮抗物在體內會產生毒性反應，且能對損害正常細胞的甲氨蝶呤起到限制作用，從而降低FOLFOX4方案的毒副作用。而紫杉醇脂質體可在脂質體雙分子層隔絕作用下，提高細胞親和性和組織相容性，且具有靶向功能，安全性高；另外其能夠上調胸腺嘧啶酸化酶的活性，并與5-氟尿嘧啶協同發揮作用，進一步降低FOLFOX4方案的毒副作用。本文結果顯示，觀察組患者白細胞減少、血小板減少、惡心和嘔吐、腹瀉、貧血、脫發、外周神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎毒副反應發生率相比于對照組顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，應用FOLFOX4聯合紫杉醇脂質體方案治療晚期胃癌患者療效顯著，能夠顯著減少毒副反應，延長患者壽命，值得在臨床上推廣應用。