BRCA1基因突變的1例晚期卵巢癌患者合并FN的診治體會

劉子瑋，陳玉瑩，蘭曉卉，賈 妍

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春130041)

對于晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者而言，標準的治療模式是以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以鉑類為主的化療[1]。近20年來，隨著新的靶向治療藥物的不斷問世，帶來了醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，化療間期的維持治療(maintenance treatment)逐漸成為卵巢癌治療的重要手段之一[2]。化療后的復(fù)發(fā)一直以來是所有患者要面對的問題，化療間期的維持治療能明顯延長患者的無進展生存(PFS)和總生存(OS)[3]。本例患者為晚期卵巢癌患者，經(jīng)滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)后，輔以三線化療，現(xiàn)口服奧拉帕利維持治療。本研究對此例患者的病例資料進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)該患者的骨髓抑制較重，多次出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱(FN)，現(xiàn)將該患者的診治經(jīng)過進行回顧性分析，旨在為晚期卵巢癌的診治提供一些借鑒，報道如下。

1 一般資料

患者，女，44歲，2015-02-25因“下腹痛半個月，檢查發(fā)現(xiàn)卵巢瘤14天”入院，入院婦科檢查觸及左側(cè)附件區(qū)大小約4.0 cm×3.0 cm×3.0 cm的囊性包塊；右側(cè)附件區(qū)大小約9.0 cm×8.0 cm×8.0 cm的囊性包塊。婦科彩超：左側(cè)附件區(qū)見3.9 cm×3.4 cm低回聲，形態(tài)規(guī)則，界限清。右附件區(qū)見8.6 cm×7.9 cm非純囊，形態(tài)規(guī)則，界限清。盆液4.0 cm。CA125>500 U/ml，臨床診斷：卵巢腫瘤。于2015年02月26日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見：中等量血性腹水，約500 ml，留取腹水送檢脫落細胞。見右側(cè)卵巢不規(guī)則增大，大小約6.0 cm×7.0 cm×7.0 cm，表面尚光滑。左側(cè)卵巢不規(guī)則增大，大小約3.0 cm×4.0 cm×4.0 cm，表面破潰可見菜花樣結(jié)節(jié)。膀胱反折腹膜及直腸子宮陷凹可見彌散樣粟粒樣轉(zhuǎn)移病灶。探查上腹腔，未見轉(zhuǎn)移病灶。快速病理回報：(雙側(cè)卵巢)中-低分化腺癌，考慮為高級別漿液性癌。術(shù)中診斷：卵巢惡性腫瘤晚期，與家屬溝通后決定行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)，手術(shù)順利，腫瘤達到無肉眼殘留(R0)。術(shù)后病理回報：(雙側(cè)卵巢)中-低分化腺癌，免疫組化染色結(jié)果支持高級別漿液性癌。雙側(cè)輸卵管內(nèi)見高級別漿液性癌，大網(wǎng)內(nèi)見癌浸潤，盆腔淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。腹水有極少量異型細胞，符合腺癌。臨床診斷：卵巢漿液性腺癌ⅢA2期(FIGO 2013)。

2 治療經(jīng)過

該患者經(jīng)滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)，達到R0，術(shù)后恢復(fù)良好，予以TC(脂質(zhì)體紫杉醇+卡鉑)方案化療8個療程，達到完全緩解(CR)。在化療期間患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制7次，根據(jù)患者情況給予重組人粒細胞刺激因子、預(yù)防感染等對癥治療，并減低化療劑量(卡鉑AUC=5減至4)，化療過程非常艱難，患者達到CR。

一線化療結(jié)束后每3個月復(fù)查一次。18個月后該患出現(xiàn)復(fù)發(fā)，為鉑敏感復(fù)發(fā)，繼續(xù)給予TC方案化療6程，并加用貝伐單抗靶向化療，此次化療期間患者6次均出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子、預(yù)防感染等支持、對癥治療，化療結(jié)束后患者達到-CR-。

二線TC方案化療結(jié)束后，繼續(xù)給予貝伐株單抗靶向維持治療。7個月后再次復(fù)發(fā)，考慮到此次復(fù)發(fā)的無鉑間期(without the platinum interphase)較短，改用脂質(zhì)體多柔比星單藥化療，共7次。化療期間患者僅出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，也說明不同化療方案發(fā)生FN的風(fēng)險不同。經(jīng)7次脂質(zhì)體多柔比星化療后，CA125降至446.80 U/ml，患者耐受性極差，強烈要求終止化療，停藥后2個月CA125>1000 U/ml，考慮為腫瘤未控。2018年10月01日起予以口服奧拉帕利(300 mg，BID)靶向維持治療， 3個月后CA125降至66.20 U/ml，副反應(yīng)較輕，主要是乏力，可以耐受，骨髓抑制未再出現(xiàn)，至今一般狀態(tài)良好，仍在定期隨診中。

3 討論

復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的總體目標是盡量延緩無進展生存和總生存的時間[4]。伴隨化療的骨髓抑制嚴重影響著患者的生存及生活質(zhì)量，不僅住院治療的時間和費用因骨髓抑制明顯延長[5]，更主要的是化療劑量的減低將影響療效。

首先，本研究對此例卵巢腫瘤患者的病例資料進行研究分析，結(jié)果顯示，理想的腫瘤細胞減滅術(shù)(R0)+TC方案8次化療后患者達到完全緩解，患者無進展生存期為18個月。患者第一次復(fù)發(fā)后繼續(xù)使用TC方案仍然有效，并加用貝伐單抗靶向治療， NCCN指南推薦用貝伐單抗作為復(fù)發(fā)性卵巢癌的靶向治療及CR或PR后的維持治療[6]。患者的病情進展情況與血清CA125的水平完全吻合(見圖1)。第二次復(fù)發(fā)的PFS縮短為7個月，為延長患者的無鉑間期遂于第二次復(fù)發(fā)后采用脂質(zhì)體多柔比星單藥化療。后患者行基因檢測后證實存在BRCA1致病突變(p.T963fs雜合種系移碼突變)，改用奧拉帕利靶向治療，CA125下降較明顯。奧拉帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制劑，在卵巢癌中的維持治療為當(dāng)前卵巢癌的研究熱點[7]。奧拉帕利維持治療能顯著提高鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS,主要來自于Study19和SOLO 2兩項國際多中心注冊臨床研究[8]。根據(jù)目前已報道的數(shù)據(jù),3個PARP抑制劑的不良反應(yīng)存在差異,各有優(yōu)缺點，使患者脫離住院周期化療的痛苦，依從性好，生活質(zhì)量得以提升。

圖1 患者在治療的全程中血清CA125的變化情況

其次，腫瘤病人由于免疫能力的相對缺陷，或化放療后免疫功能受損，機體抵抗力下降，易并發(fā)各種感染，是并發(fā)感染的高危人群[9]。骨髓抑制為最重要的化療血液學(xué)毒副作用。因骨髓抑制導(dǎo)致的FN對于患者的化療方案的足量、規(guī)范化用藥均有著極其不利的影響[10]，治療方案及時給予rhG-CSF。該患后期改用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)，PEG-rhG-CSF是在重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF) 的氨基酸序列N末端共價結(jié)合聚乙二醇(PEG) 而形成的一種蛋白質(zhì)，半衰期(t1/2) 為48 h,較傳統(tǒng)rhG-CSF半衰期明顯延長[11]，血藥濃度持續(xù)穩(wěn)定，每個化療周期僅注射一次，臨床效果較優(yōu)[12]。

綜上，卵巢癌的治療任重道遠，新藥研發(fā)對于患者的生存狀況至關(guān)重要。Ⅱ-Ⅳ期的卵巢癌患者，在一線含鉑化療有效后(完全緩解和部分緩解),推薦使用奧拉帕利進行一線維持治療；對鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者,在二線及以上含鉑化療有效后(完全緩解和部分緩解),推薦使用三種PARP抑制劑之一進行二線維持治療,可顯著延長患者的無進展生存時間[13]，而化療過程中的骨髓抑制問題，則需要如PEG-rhG-CSF等輔助藥物的保駕護航[14]。此病例于三線化療不理想的狀態(tài)下使用奧拉帕利且效果尚佳，為復(fù)發(fā)型卵巢癌的治療提供了借鑒。