潑尼松聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病的近遠期療效觀察

程小麗，楊世峰，師鎖江，黃 楠

IgA腎病是世界范圍內(nèi)常見的原發(fā)性腎小球疾病，1968年由法國學(xué)者Berger和Hinglais首次提出，以腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)以IgA為主的沉積，伴不同程度其他免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積為主要特點[1]。其發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可見于任何年齡，且近年來發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，目前仍無治療IgA腎病的標(biāo)準(zhǔn)方案，患者預(yù)后較差[2-3]。潑尼松是IgA腎病臨床治療中常用的糖皮質(zhì)激素類藥物，常規(guī)應(yīng)用雖能在一定程度獲益，但療效并不滿意，長期使用可增加不良反應(yīng)風(fēng)險[4]。來氟米特是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗增殖活性作用，最早用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎的治療及減輕器官移植后的免疫排斥反應(yīng)，近年來有研究將其用于治療IgA腎病，可有效降低尿蛋白，短期應(yīng)用安全性尚可[5]，但國內(nèi)多數(shù)研究觀察時間較短，對遠期療效尚不明確。本研究旨在觀察潑尼松聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病的近遠期療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 對我院2016年1—12月收治的IgA腎病80例的臨床資料進行回顧性分析，按治療方法分為觀察組和對照組，各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腎臟活檢確診IgA腎病[6]，24 h尿蛋白定量>3.5 g；入組前6個月內(nèi)無糖皮質(zhì)激素類及免疫抑制劑藥物治療史；患者自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性IgA腎病或合并其他腎臟疾病及系統(tǒng)性疾病者；嚴(yán)重肝功能不全及凝血功能障礙；精神疾病患者；惡性腫瘤病史者；嚴(yán)重感染者；對本研究藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女。觀察組男22例，女18例；年齡20～58(36.58±6.34)歲；病程10個月～7年(3.51±1.42)年。對照組男24例，女16例；年齡22～60(37.24±7.22)歲；病程11個月～8年(4.08±1.63)年。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予潑尼松(許昌奧森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021232)治療，以1.0 mg/(kg·d)劑量連續(xù)服用1個月后開始減量，以每2周5 mg為減量標(biāo)準(zhǔn)逐漸將劑量減至0.5 mg/kg。觀察組給予來氟米特(常州華生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090330)聯(lián)合潑尼松治療，其中來氟米特劑量為20 mg，2/d，服用后3 d將劑量調(diào)整至20 mg，1/d，維持，潑尼松劑量為0.5 mg/(kg·d)。2組治療療程均為3個月。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《IgA腎病綜合臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)研究》[7]評價。完全緩解：尿沉渣鏡檢紅細胞數(shù)≤0.8 U/ml或≤3個/高倍鏡視野，24 h尿蛋白定量≤0.3 g，腎功能恢復(fù)正常；顯效：尿沉渣鏡檢紅細胞數(shù)減少≥50%，24 h尿蛋白定量減少≥50%，腎功能正常；有效：尿沉渣鏡檢紅細胞數(shù)及24 h尿蛋白定量均減少25%～49%，腎功能正常；無效：上述實驗室指標(biāo)未改善甚至加重。總有效率=(完全緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后及隨訪結(jié)束時(隨訪時間1～2年)采用全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司，型號：Gobsa Integra 800)、尿液自動分析儀測定2組24 h尿蛋白定量、腎小球濾過率、血肌酐(SCr)、血尿素(BUN)及白蛋白水平，并行尿沉渣鏡檢，記錄鏡下紅細胞數(shù)；記錄并比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療后及隨訪結(jié)束時觀察組總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組IgA腎病近遠期臨床療效比較(例)

注：對照組給予潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予來氟米特治療；與對照組比較，aP<0.05

2.2實驗室指標(biāo)比較 治療前2組實驗室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后及隨訪結(jié)束時2組24 h尿蛋白定量、SCr、BUN及鏡下紅細胞數(shù)顯著低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)；治療后及隨訪結(jié)束時2組腎小球濾過率、白蛋白水平顯著高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組IgA腎病治療前后實驗室指標(biāo)比較

注：對照組給予潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予來氟米特治療；SCr為肌酐，BUN為尿素；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP>0.05

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)2例(5.00%)，其中消化道癥狀和皮疹各1例；對照組發(fā)生不良反應(yīng)10例(25.00%)，其中消化道癥狀4例，皮疹和糖耐量異常各2例，肝臟損傷和骨髓抑制各1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

根據(jù)我國腎活檢病例數(shù)據(jù)報道，IgA腎病占原發(fā)性腎小球疾病的37.8%～54.3%，居原發(fā)性腎小球疾病首位，且有15%～40%的IgA腎病在發(fā)病15年后可進展至終末期腎病(ESRD)，是引起ESRD的常見原因[8]。在IgA腎病的臨床癥狀中，以24 h尿蛋白定量增高最常見，大量尿蛋白不僅刺激腎小球系膜細胞，還能促進細胞外基質(zhì)聚集，加重腎小球硬化，并引起腎間質(zhì)炎性細胞浸潤，進一步加重腎小管-間質(zhì)纖維化[9]。程一春等[10]報道，高24 h尿蛋白定量是IgA腎病患者腎功能惡化的獨立危險因素。

以往學(xué)者們多主張早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劉菊紅等[11]研究結(jié)果顯示，激素治療可減緩IgA腎病患者血SCr升高，延緩進展至ESRD，降低尿蛋白，且與對照組相比安全性無明顯差異，認為糖皮質(zhì)激素可能對IgA腎病患者的長期預(yù)后有益。潑尼松是臨床應(yīng)用十分廣泛的糖皮質(zhì)激素，在急性嚴(yán)重細菌感染、過敏性疾病、腎病綜合征等的臨床治療中具有較好的抗炎及多環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng)作用[12]。而在IgA腎病中，潑尼松亦可有效抑制細胞及體液免疫，減少炎性遞質(zhì)的釋放，預(yù)防纖維細胞及毛細血管增生，降低血管通透性，有效對抗炎性反應(yīng)及免疫抑制，從而起到降低24 h尿蛋白定量的治療目的[13]。但長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分患者會出現(xiàn)對激素治療不敏感的情況，甚至在規(guī)范足量激素治療后仍無蛋白尿及血漿白蛋白指數(shù)的明顯好轉(zhuǎn)，需要在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物輔助治療[14]。

來氟米特是新型人工合成的免疫抑制劑，在自身免疫性疾病中起到了重要作用，經(jīng)藥理學(xué)證實，口服吸收迅速、耐受性良好，>95%能在胃腸道與肝臟內(nèi)分解代謝，其活性代謝產(chǎn)物A771726可通過抑制酪氨酸激酶及細胞黏附活動，抑制增生活躍的T淋巴細胞和B淋巴細胞，抑制細胞免疫反應(yīng)；還能抑制嘧啶合成，影響RNA、DNA合成，直接減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，降低淋巴細胞增殖能力；另外對核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化亦有顯著抑制作用，可阻斷炎性因子表達[15]。來氟米特可在IgA腎病不同階段發(fā)揮相應(yīng)作用，抑制腎小球免疫反應(yīng)及腎小管炎性反應(yīng)，從而延緩腎小球硬化持續(xù)加重，最終起到有效預(yù)防并避免腎小管間質(zhì)纖維化的治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后及隨訪結(jié)束時觀察組總有效率均顯著高于對照組，觀察組24 h尿蛋白定量、SCr、BUN及鏡下紅細胞數(shù)顯著低于對照組，腎小球濾過率、白蛋白水平顯著高于對照組，提示潑尼松聯(lián)合來氟米特治療較單用潑尼松治療能更加顯著降低尿蛋白，升高白蛋白，延緩患者腎功能進展的作用更佳。另外，本研究還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，筆者認為這與觀察組所使用的潑尼松劑量較對照組小有關(guān)，或可有效規(guī)避大劑量、長時間使用糖皮質(zhì)激素所致的不良反應(yīng)癥狀。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病的近遠期療效較好，可通過多重藥理學(xué)機制作用保護腎功能，減輕腎小球及腎小管損傷，不良反應(yīng)少，安全可靠，可在一定程度降低使用激素類藥物所致的不良反應(yīng)風(fēng)險。