首例妊娠合并危重型新型冠狀病毒肺炎的成功救治

黃禮群，王君平，熊楚梅，孫殿興

新型冠狀病毒肺炎感染后的一般癥狀包括發熱、乏力、干咳，逐漸出現呼吸困難，也可能出現更加嚴重或隱匿的表現，孕婦在新型冠狀病毒肺炎暴發期間，出現嚴重感染的風險較高，且妊娠期間感染危重型新型冠狀病毒肺炎的治療經驗有限。筆者現報道首例妊娠合并危重型新型冠狀病毒肺炎成功診治的經驗，為臨床提供參考。

1 病例資料

女，31歲，因“咳嗽6 d、發熱3 d、呼吸困難1 d”于2020年1月26日入院，妊娠34+4周，二胎?；颊咦?010年1月20日開始出現咳嗽、干咳，伴胸悶、呼吸困難、頭痛，1月21日在湖北省婦幼保健院經胸部X線檢查提示肺炎，給予磷酸奧司他韋、頭孢氨芐等治療，療效欠佳，1月23日出現發熱，體溫最高38.8℃，加服酚麻美敏片后維持在37℃左右，1月26日晚收入中部戰區總醫院感染三病區。患者長期在武漢居住，配偶于1月28日也出現發熱。查體：體溫38.5℃，脈搏98/min，呼吸30/min，血壓131/95 mmHg，咽充血，扁桃體1度腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。醫技檢查：湖北省婦幼保健院2020年1月21日胸部X線檢查提示肺炎。1月20日血常規提示白細胞計數8.8×109/L，中性粒細胞79.3%，中性粒細胞絕對值6.94×109/L，淋巴細胞10.7%，淋巴細胞絕對值0.94×109/L。1月27日新型冠狀病毒基因核酸檢測陽性。診斷為“妊娠合并新型冠狀病毒肺炎”。

入院后立即給予傳染病隔離護理，予面罩吸氧(6 L/min)，主要藥物治療包括：抗病毒(干擾素500萬U，2/d，霧化吸入)、激素(甲潑尼龍120 mg，1/d，靜脈滴注)、增強免疫力(注射用胸腺法新1.6 mg，1/d，皮下注射、人免疫球蛋白20 g，1/d，靜脈滴注)、中藥(復方感冒清熱顆粒10 g，3/d，沖服)、化痰(鹽酸氨溴索注射液30 ml，2/d，靜脈滴注)、抗感染(美羅培南1 g，8 h 1次，靜脈滴注)等。入院次日請產科、兒科、呼吸內科、感染控制科及感染科等相關科室專家會診，決定立即行肺部CT檢查，根據肺部CT情況決定立即行剖宮產手術，并制定了從患者轉運、急診剖宮產術、新生兒轉兒科、產婦回感染病區等一系列感染防控與診治無縫對接措施。1月27日肺部CT提示兩肺多發斑片、片絮狀模糊密度增高影(圖1A)，心肌酶譜提示磷酸肌酸肌酶202 U/L、乳酸脫氫酶311 U/L，吸氧(6 L/min)狀態下血氣分析提示：pH 7.406，二氧化碳分壓3.82 kPa，氧分壓14.2 kPa，考慮患者雙肺炎癥范圍大，已出現輕度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，病情危重，于1月27日晚急診行剖宮產術，娩出一健康男嬰(Apgar評分9分)，立即送新生兒隔離監護室護理。1月28日患者吸氧狀態下仍有胸悶、呼吸困難，給予無創呼吸機輔助通氣，血氣分析提示：pH 7.348，二氧化碳分壓4.1 kPa，氧分壓10.6 kPa，乳酸1.6 mmol/L，氧合指數177，提示ARDS加重，增加抗病毒(洛匹那韋/利托那韋片500 mg，2/d，口服，療程14 d)，縮宮(縮宮素20 U，1/d，靜脈滴注，療程5 d)，加強化痰(蛇膽川貝枇杷膏15 g，3/d，口服+桉檸蒎腸溶軟膠囊0.3 g，3/d，口服)。繼續激素治療(甲潑尼龍120 mg，1/d，靜脈滴注，2 d)，1月31日肺部CT提示雙肺炎癥進展(圖1B)，根據新版診療方案給予清除炎性介質(血必凈注射液100 ml，2/d，靜脈滴注)，2月2日復查肺部CT提示肺部炎癥部分吸收(圖1C)，甲潑尼龍減量為80 mg靜脈滴注，1/d，連用4 d后減量至40 mg靜脈滴注，1/d，1 d后停藥?；颊吆粑狡劝Y狀改善，抗生素改為注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g靜脈滴注，8 h 1次，2月8日復查肺部CT顯示上肺炎癥進展(圖1D)，繼續加用甲潑尼龍40 mg靜脈滴注，1/d，連用6 d，2月11日復查肺部CT提示炎癥略有進展，甲潑尼龍加量為40 mg靜脈滴注，2/d，連用3 d，2月14日復查肺部CT提示肺部炎癥部分吸收(圖1E)，甲潑尼龍減量為40 mg靜脈滴注，1/d，連用5 d,減量至24 mg口服，1/d,服用5 d，逐漸減停。

圖1 妊娠合并危重型新型冠狀病毒肺炎患者治療前后肺部CT變化情況

A.患者入院第2天(2020-01-27)肺部CT，兩肺散在多發斑片、片絮狀模糊密度增高影，兩肺感染性病變；B.2020年1月31日復查肺部CT顯示，雙肺散在炎癥范圍擴大，心臟體積增大，雙肺炎癥進展；C.2020年2月2日復查肺部CT顯示，雙肺肺炎略有吸收；D.2020年2月8日復查肺部CT顯示，雙肺上葉病灶較前范圍稍增大，肺部炎癥較前略進展；E.2020年2月14日復查肺部CT顯示，雙肺散在斑片影較前密度減低，范圍縮小，肺部炎癥較前吸收

監測心肌酶譜、心肌標志物、B型鈉尿肽(BNP)、肝功能等發現心肌酶譜增高、BNP升高、轉氨酶升高，D-二聚體最高1492 pg/ml，心臟體積增大，但是淋巴細胞絕對計數、輔助性T細胞在疾病加重期(1月27日～1月31日)有明顯下降；白介素-6、心肌酶譜在疾病加重期最高。產后D-二聚體逐漸升高，應用低分子肝素抗凝后降低。此外，根據心肌酶譜的變化給予營養心肌(輔酶Q10 10 mg，3/d，口服)、利尿(螺內酯20 mg+氫氯噻嗪片25 mg，1/d，口服)、護肝(還原型谷胱甘肽1.8 g，1/d，靜脈滴注)、抗凝(依諾肝素鈉注射液0.4 ml皮下注射，1/d)，各指標恢復正常。病程中持續監測了淋巴細胞分型情況，發現輔助性T淋巴細胞曾逐步下降，隨著病情的緩解而回升至正常范圍，抑制細胞毒性T淋巴細胞也具有類似的趨勢，自然殺傷(NK)細胞逐步下降，B淋巴細胞呈逐步升高趨勢。由于患者產后及危重型新型冠狀病毒肺炎狀態，情緒低落、恐懼，積極給予心理疏導。經過1個月的綜合治療，患者體溫正常，無明顯咳嗽咳痰，精神、飲食、睡眠佳，吸氣時血氧飽和度100%，肺部炎癥明顯吸收，3次新型冠狀病毒基因核酸檢測陰性，達到出院標準。

2 討論

2.1妊娠合并危重型新型冠狀病毒肺炎的診斷 患者發病前曾至醫院婦產科門診常規產檢，是其家中第一例出現咳嗽、發熱癥狀者，配偶在其住院后第3天也出現發熱等癥狀、肺部CT提示肺炎并住院治療。這與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)感染中孕婦具有易感性類似，表明孕婦的抵抗力可能降低，最先出現癥狀。根據1957～1958年流感大流行和2009年H1N1流感大流行收集的數據，孕婦患病毒性肺炎的風險明顯高于其他人群[1]。此例患者1月20日出現咳嗽，1月21日胸部X線檢查即提示肺炎，至1月26日才入院，在家中服用磷酸奧司他韋、頭孢氨芐和酚麻美敏片，雖然體溫處于低熱，但癥狀在不斷加重。患者有發熱、干咳、胸悶、呼吸困難、頭痛，無明顯肌痛、乏力，實驗室檢查血常規提示白細胞計數不高，淋巴細胞計數減少，肺部CT提示多發炎癥性病灶，新型冠狀病毒基因核酸檢測陽性，呼吸困難，需要無創呼吸機輔助通氣，符合新型冠狀病毒肺炎危重型的診斷標準[2]。

2.2密切監測各項指標，及時調整治療方案 妊娠期間疾病發病機制受到影響，繼發于NK細胞、炎性巨噬細胞和輔助性T淋巴細胞活性降低[3]。此外，機械和生化因素影響妊娠期間氣體交換和肺功能，妊娠期血腦屏障功能殘容量和殘體積均下降[4]。同時由于孕婦用藥的特殊性，不能使用一般人群的治療方案。以上因素均導致孕婦容易并發各種感染，并且較一般人群嚴重，治療難度大，預后不佳。

孕產婦在SARS、MERS和H1N1流感等病毒性肺炎的病死率、死產、自然流產率和早產率均較高[5-8]。沙特阿拉伯曾報道1例32歲經產婦孕32周，感染了MERS冠狀病毒(MERS-CoV)，在經過頭孢曲松鈉聯合阿奇霉素、磷酸奧司他韋、利巴韋林治療后病情進展，發展為膿毒癥，應用萬古霉素、美羅培南無效，需要呼吸機輔助通氣，終因急性腎衰竭和ARDS合并休克死亡[5]。沙特阿拉伯5例孕婦合并MERS的患者中2例孕婦死亡，1例嬰兒死產，提示MERS-CoV可能對孕婦和胎兒都構成嚴重的健康風險[6]。1例護理職業的孕婦在接觸MERS-CoV感染的患者3 d后出現感染癥狀[7]，其僅因為在患者轉ICU途中無防護暴露2 min，與患者間隔50 cm就發生感染，提示孕婦的易感性很強。在中國香港發生SARS冠狀病毒(SARS-CoV)感染期間，12例妊娠合并SARS-CoV感染的孕婦中有50%需要入住ICU，33%需要機械通氣，57%在妊娠前3個月出現自然流產，孕晚期80%的孕婦早產，>80%的孕婦因為嚴重缺氧需要通過急診剖宮產分娩[9]。

在本文中，我們首次報道了1例危重型新型冠狀病毒肺炎的妊娠晚期孕婦，經過綜合治療后，病灶吸收，患者痊愈出院。鑒于以往的病例，為了確保母體和胎兒的安全，以及下一步能對母體新型冠狀病毒肺炎的全面治療，我們在發現患者肺部炎癥嚴重、面積大時，搶在患者出現ARDS之前，急診行剖宮產手術，既保證了胎兒的安全，同時也方便藥物治療。在給予干擾素、洛匹那韋/利托那韋片、甲潑尼龍、胸腺五肽、美羅培南以及中藥血必凈注射液等藥物，無創呼吸機輔助通氣等綜合治療后，患者低氧血癥得到良好的糾正。本例低氧血癥持續時間較短，在無創呼吸機輔助通氣2 d后即可脫機，采用普通鼻導管高流量濕化通氣給氧，維持血氧飽和度在97%～99%。經急診剖宮產分娩的健康男嬰采用人工配方奶代替母乳喂養，重復的鼻咽拭子PCR檢測結果顯示新型冠狀病毒基因核酸檢測呈陰性。在病程中密切監測血常規、血紅細胞沉降率、降鈣素原、白介素-6、肝腎功能、心肌酶譜、心肌標志物和BNP等指標，監測患者肺部CT改變等，并關注患者的呼吸及血氧飽和度情況，及時調整治療方案，在控制炎癥的同時，預防各種并發癥。在入院1周時，肺部CT提示患者病灶吸收，病情好轉。不同于之前的妊娠合并MERS-CoV感染[6-7]。本例抗病毒方案選用了干擾素和洛匹那韋/利托那韋片聯合治療，文獻報道洛匹那韋/利托那韋片和干擾素可能對新型冠狀病毒肺炎有效[10]。我們認為，激素的及時應用及劑量調整在病程中起關鍵作用。本例初始時采用中等劑量、短療程激素治療，肺部CT顯示病變減輕，當停用激素后，肺部CT顯示病變加重，我們認為早期停用激素太快，再加用激素后并緩慢停用，病情穩步好轉。激素能夠抑制過度的炎癥，也有助于減輕肺纖維化的發生。但Russell等[11]不推薦在新型冠狀病毒肺炎中應用激素，他們認為激素治療會使SARS-CoV和MERS-CoV感染存活患者的病毒清除延遲并帶來更多的并發癥。本例先后3次新型冠狀病毒基因核酸檢測陰性，表明未出現病毒的延遲清除。

2.3多學科合作 本例成功救治，一個重要的因素是及時全面的多學科合作，由感染科、產科、兒科、感染控制科等多學科共同合作參與，為患者剖宮產、新生兒及產婦的治療提供了無縫對接，保證了每個環節都能順利進行。

綜上所述，在新型冠狀病毒感染中，孕婦易感且較易發展為危重型；危重型患者不宜過早停用激素；多學科的合作、及時剖宮產是母嬰健康的基礎保障。

作者貢獻聲明黃禮群：資料收集、論文撰寫；王君平：技術指導；孫殿興：技術指導、論文修改；熊楚梅：行政支持