育陰補(bǔ)腎方治療卵巢儲備功能減退不孕癥的療效研究*

★ 徐玲 張志華 彭佳華 彭雪梅 李佩雙 梁瑞寧*（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 南昌 330012；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)研究所 南昌 330006；3.江西省中醫(yī)婦產(chǎn)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 南昌 330006；4.梁瑞寧名老中醫(yī)工作室 南昌 330012；.廣州市增城區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 廣州 11300）

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）指卵巢內(nèi)的卵母細(xì)胞數(shù)量減少伴或不伴有質(zhì)量下降，同時(shí)抗苗勒管激素（AMH）水平降低，竇卵泡（AFC）數(shù)減少，卵泡刺激素（FSH）升高，表現(xiàn)為生育能力下降［1］。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)女性人群中DOR發(fā)病率約為10%［2］，且不孕癥女性DOR的患病率自2004的19%增長到2011年的26%［3］，呈逐年遞增的趨勢。同時(shí)隨著女性近年來不斷的推遲生育年齡，DOR正給生殖內(nèi)分泌學(xué)科帶來巨大挑戰(zhàn)，伴隨其出現(xiàn)的卵巢激素水平變化，易導(dǎo)致女性生理的不適；其帶來的不孕壓力，更是給女性心理增添了極大的負(fù)擔(dān)，甚或?qū)е聡?yán)重的抑郁狀態(tài)［4］。解決DOR所帶來的生殖問題已成為全世界醫(yī)學(xué)家亟需解決的問題之一。筆者采用育陰補(bǔ)腎方治療腎虛型DOR不孕患者，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年11月—2019年5月就診于江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院及第二附屬醫(yī)院婦科門診就診的105例DOR不孕患者納入本次單組觀察性研究，平均年齡為36.09±5.13歲；月經(jīng)周期正常者29例，占27.62%，月經(jīng)稀發(fā)者44例，占41.90%，閉經(jīng)者32例，占30.48%；52例有長期熬夜史，占49.52%。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 DOR 鑒于現(xiàn)在尚無DOR的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究根據(jù)歐洲人類輔助生殖協(xié)會博洛尼亞會議標(biāo)準(zhǔn)及國際研究DOR的慣例制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）AMH<1.1ng/mL；（2）雙側(cè) AFC 數(shù)量 <6 個(gè)；（3）10IU/L

1.2.2 不孕 夫妻同居有正常性生活1年或以上，未避孕而未孕。

1.2.3 DOR不孕癥腎虛型的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定。（1）主癥：1）DOR；2）不孕。（2）次癥：1）腰膝酸軟；2）頭暈耳鳴；3）性欲減弱；4）咽干口燥；5）潮熱盜汗；6）帶下量少干澀；7）情緒抑郁或煩躁；8）失眠多夢；9）月經(jīng)紊亂，如月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等。舌脈：舌紅少苔、脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)。依上述中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)符合主癥2項(xiàng)，次癥2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈即可判定為該項(xiàng)中醫(yī)證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合DOR不孕腎虛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡25歲至45歲的患者；（3）愿意按本研究方案治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）卵巢手術(shù)史、生殖系統(tǒng)存在嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；（2）3個(gè)月內(nèi)服用過激素或其他藥物及正進(jìn)行其他治療，可能影響本研究結(jié)果者；（3）已知對本藥過敏者；（4）合并心腦肝腎等重要臟器存在器質(zhì)性病變者；（5）合并造血系統(tǒng)疾病者；（6）具有精神疾病患者。

1.5 研究方法 采用單組觀察性研究，篩查及基線訪問完成后，所有納入患者均服用育陰補(bǔ)腎方：熟地10g、生地10g、北沙參10g、石斛10g、麥冬10g、百合10g、枸杞10g、丹皮6g、菟絲子20g、巴戟天10g、甘草6g。可在不影響方劑療效的基礎(chǔ)上適當(dāng)進(jìn)行藥物及劑量的增減。中藥飲片由廣東一方制藥有限公司統(tǒng)一生產(chǎn)。服藥方法：每日1劑，水煎分兩次服，早晚各溫服250mL，月經(jīng)第5天開始服用，3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)及方法

1.6.1 主要觀察指標(biāo) 觀察患者治療期間及隨訪3個(gè)月內(nèi)的妊娠情況。

1.6.2 次要觀察指標(biāo) 治療前后分別進(jìn)行各項(xiàng)觀察指標(biāo)的測定，均由江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院及第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行嚴(yán)格操作。（1）AMH：隨時(shí)可進(jìn)行AMH檢測。（2）FSH、E2：月經(jīng)周期第2～4天檢測。月經(jīng)未潮者，若行B超檢查提示卵泡直徑<10mm，內(nèi)膜<5mm，視為卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)水平即可抽血檢查。（3）AFC：月經(jīng)周期第3～5天行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查。

1.6.3 中醫(yī)證候積分表 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定，見表1。

表1 中醫(yī)證候積分表

1.6.4 安全性指標(biāo) 分別于治療前、治療后各進(jìn)行1次生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）的檢查。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理分析，數(shù)值型資料符合正態(tài)分布，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，自身前后對照采用配對t檢驗(yàn)；P<0.05時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要觀察指標(biāo)（妊娠率） 治療2個(gè)療程后及治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)追蹤到的總體妊娠情況為：20例妊娠，85例未妊娠，總?cè)焉锫蕿?9.04%，見表2。

表2 治療后總?cè)焉锫?例

2.1.1 妊娠與否與年齡分層因素的關(guān)系 經(jīng)卡方檢驗(yàn)，年齡與妊娠與否存在相關(guān)性，P=0.023（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 妊娠與否與年齡分層因素的關(guān)系

2.1.2 妊娠與否與月經(jīng)情況分層因素的關(guān)系 經(jīng)卡方檢驗(yàn)，月經(jīng)情況與妊娠與否存在相關(guān)性，P=0.035（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 妊娠與否與月經(jīng)情況分層因素的關(guān)系

2.2 次要觀察指標(biāo) 治療前后各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)的變化，經(jīng)過配對t檢驗(yàn)分析，治療后中醫(yī)證候積分、AMH、FSH值較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后E2，中醫(yī)證候積分值與治療前相比升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前后AFC個(gè)數(shù)對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表5）。

表5 治療前后各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)的總體變化（，n=105）

表5 治療前后各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)的總體變化（，n=105）

注：與治療前比較，#P＞0.05，*P＜0.05。

指標(biāo) AFC（個(gè)） AMH（ng/ml） E2（pg/ml） FSH(IU/L) 中醫(yī)證候積分(分)治療前 （6.15±2.80） （0.51±0.31） （46.32±22.31） （15.98±11.23） （12.87±3.51）治療后 （6.15±22.87）# （0.92±0.32）* （65.23±25.43）* （11.02±4.66）* （11.17±3.07）*

2.3 不良反應(yīng) 納入患者在治療前后均進(jìn)行了安全性的檢查，未見明顯異常，治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)及安全性事件的發(fā)生。

3 討論

筆者師從全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師梁瑞寧教授，梁老認(rèn)為，腎主生殖，腎氣虛是DOR發(fā)病之根本，天癸早竭乃是本病的決定因素。腎氣是“天癸至”的基礎(chǔ)，腎氣之“盛”“衰”決定著天癸的“至”與“竭”，并進(jìn)一步?jīng)Q定著女性生殖機(jī)能的發(fā)育、旺盛與衰退［5］。《素問·上古天真論》曰：“腎氣盛……天癸至……月事以時(shí)下，故有子……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”故DOR帶來的生殖障礙不孕、流產(chǎn)等，皆由于“天癸早竭”，歸根到底乃是因腎氣不足。然腎氣發(fā)揮作用乃是以“腎精”為基礎(chǔ)，精不足則腎氣虛，受孕難，故腎精充足尤為重要。精，由先天構(gòu)成、后天充養(yǎng)所維系。后天充養(yǎng)主要由脾胃運(yùn)化之水谷精微及肝藏之血充養(yǎng)。而精血虧虛是DOR最常見的病因［6］。我們認(rèn)為這是由于現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，越來越多的女性在工作和生活的壓力下作息不規(guī)律，情志不調(diào)達(dá)、煩悶或急躁致使“五志過極皆為熱甚”化火而傷津耗液，蓋因“五臟各有火，五志激之，其火隨起”“五臟化液”，五臟之火則耗傷五液，然“五液”乃是津液在五臟系統(tǒng)中的具體表現(xiàn)［7］，五液相生，津血同源，液之虛損、津液之耗傷勢必影響陰血之充足；精血亦同源，陰血虧虛則精不足，腎藏精不足則腎氣虛衰，天癸早竭。故筆者認(rèn)為，DOR病位主要在腎，五臟皆可累及，病機(jī)多責(zé)之于腎氣，但其基礎(chǔ)在于腎精虧虛，而精之虛多因臟腑陰液所傷，在治療中多應(yīng)采用涵養(yǎng)陰液填精補(bǔ)腎之品。

基于此，應(yīng)用滋陰填精、益補(bǔ)腎氣法，采用單組觀察性研究法，觀察105例患者，結(jié)果妊娠率達(dá)19.04%。相比較既往DOR患者在IVF中總的臨床妊娠率為2.7%［3］，初步實(shí)現(xiàn)了提高DOR不孕患者妊娠率的價(jià)值。育陰補(bǔ)腎方熟地為君藥，具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓的功效；生地滋陰養(yǎng)血，清熱生津；北沙參清肺養(yǎng)陰；石斛益胃生津；麥冬滋養(yǎng)肺胃陰津；百合滋補(bǔ)精血、清心安神；枸杞滋補(bǔ)肝腎益精；牡丹皮清虛熱、疏肝解郁；菟絲子補(bǔ)腎填精，巴戟天溫補(bǔ)腎陽，陰無陽不生，兩者配伍于陰類藥中，有助于陰陽的轉(zhuǎn)化，腎氣的補(bǔ)益，全方共奏滋陰填精以峻補(bǔ)腎氣之功效。此外，本次觀察數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，患者月經(jīng)情況與妊娠存在相關(guān)性，由于月經(jīng)是否來潮取決于天癸，故此點(diǎn)說明天癸的至竭影響著女性的妊娠；治療后患者的AMH、E2值升高，F(xiàn)SH值、中醫(yī)證候積分降低，提示本方對于改善患者卵巢功能具有顯著意義；同時(shí)數(shù)據(jù)表明女性年齡與妊娠具有相關(guān)性，揭示DOR患者的妊娠率隨著年齡增長而不斷下降。育陰補(bǔ)腎方用于DOR不孕患者，能夠滋養(yǎng)陰液、充養(yǎng)腎精，峻補(bǔ)腎氣，達(dá)到調(diào)整改善卵巢的儲備功能的作用。