瑞德西韋獲FDA正式批準成為孤兒藥

孫滔

北京時間3月24日，美國食品藥品監督管理局（FDA）網站顯示，吉利德公司開發的在研抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）被授予孤兒藥資格，其適應癥一欄注明的正是新冠病毒疾病。

瑞德西韋肩負著抗擊新冠肺炎的希望。當天早些時候，吉利德宣布，由于需求的指數級增長，暫停瑞德西韋“同情用藥”的個人申請批準。聲明稱，吉利德的緊急治療通道系統只能提供有限的瑞德西韋，從未打算用于應對大流行。

世界衛生組織（WHO）宣布了一項名為“團結”（ SOLIDARlrlY）的大型全球試驗，重點是4種最有前途的治療方法，瑞德西韋是其中之—。

那么，瑞德西韋獲批孤兒藥對于吉利德意味著什么？是否能推進其抗擊新冠肺炎的進程？

打了一個好算盤

孤兒藥是針對罕見病而言的藥品，在美國罕見病是指患病人數小于20萬人的疾病。通常，罕見病藥物研發成本高昂，上市之后價格也高昂，但因發病率低，企業回報卻未必豐厚，因此FDA對于罕見病藥物研發有多種激勵措施，如研發過程中50%臨床試驗費用可以申請稅款抵扣，在注冊審評階段免除行政審評費用，還有眾多相關基金為臨床研究提供支持，以及藥物上市后針對所批準適應癥為期7年的市場獨占期，即7年內任何藥廠不得仿制該藥物用于在獲批適應癥領域進行治療。

在美國，孤兒藥上市后，其報銷支付體系也會更受重視。思路迪醫藥首席執行官龔兆龍告訴DeepTech，孤兒藥僅僅是藥品的一個稱號，其藥品審批流程與正常流程并無區分，因為孤兒藥的認定與藥品審批分屬FDA不同的部門。龔兆龍曾于1998年～2008年任美國FDA新藥審評員。

龔兆龍表示，獲得美國孤兒藥認定的門檻并不高，中國不少藥企，包括思路迪公司都拿到過此認定。FDA官網上的數據顯示，瑞德西韋的孤兒適應癥尚未獲得FDA批準。也就是說，只有等瑞德西韋臨床試驗取得成功，才能真正以孤兒藥身份上市。

不過，作為孤兒藥，瑞德西韋有可能加快上市進程。美國于1983年頒布了《孤兒藥法案》，在注冊申請階段，孤兒藥更容易獲得優先審評、快速通道、加速審批、突破性療法等加快審批途徑，從而大大縮短審評時間。

這無疑是吉利德的一個好算盤。北京協和醫學院原教授、從事免疫治療藥物研發的王晨光說，對于吉利德而言，能省錢又能快速審批，還能拿到一個孤兒藥的獲批，何樂而不為？

爭議隨之而來

據美新聞網站“攔截”引述“知識生態國際”負責人詹姆斯，樂福看法稱，《孤兒藥法案》是針對罕見病的法案，但目前新冠肺炎卻不是罕見病，而是一種可能讓一半美國人口感染的傳染病。“知識生態國際”是一家位于美國華盛頓的非營利性機構。詹姆斯，樂福說，這很荒謬，當一切供不應求時，瑞德西韋在大流行中卻化身為孤兒藥。

截至3月25日，美國確診新冠肺炎患者已經超過5萬，并且正以每天上萬例的速度增長，加上無癥狀患者的隱匿性，美國感染新冠病毒的人數可能很快超過孤兒藥定義里的20萬。據美國公共電臺NPR報道，FDA解釋說，目前賦予瑞德西韋孤兒藥地位是合理的，它符合小于10萬發病人數的限制。吉利德也稱，在申請孤兒藥時，只有少數人確診新冠肺炎。

吉利德（Gilead Sciences，Inc.）成立于1987年，是一家總部位于美國加州的生物制藥公司，以抗病毒藥物為研究重點，如今是抗艾滋病、抗乙肝、抗丙肝等藥物市場的領軍人物。“攔截”文章認為，定位成孤兒藥可紿吉利德帶來豐厚的利益，而后者與特朗普應對疫情的團隊有密切聯系。比如白宮新冠病毒工作組成員喬·格羅根曾經為吉利德工作，其在2016年的薪水和獎金超過80萬美元，并在2011年—2017年為吉利德游說藥品定價問題。

吉利德的另一個爭議是其藥品的高定價。2014年，吉利德的丙型肝炎藥物索非布韋（Sovaldi）上市，這是首個獲批可用于丙肝全口服治療方案的藥物。然而其售價是每片1000美元，完成12周的療程需花費8.4萬美元。該藥的專利系吉利德購自另一家公司，到了吉利德手里其價格幾乎翻了3倍。吉利德的另一款預防艾滋病藥物特魯瓦達（Truvada），每月花費將近2000美元，盡管制造成本僅為6美元。這是一款每日一次的口服藥物。

但王晨光表示，索非布韋是“超級重磅炸彈”級丙肝新藥，能夠徹底治愈丙肝，那么作為市場行為，其高定價也無可厚非。龔兆龍也稱，有很多家公司都在研發丙肝藥物，但吉利德的新藥能夠把丙肝治愈，只要保險公司愿意支付就不成問題。

眾多的孤兒藥是美國最昂貴的藥物之一，并且由于其7年保護期，仿制藥被推遲產生。如果瑞德西韋上市會定價過高嗎？龔兆龍表示，如果美國真的出現上百萬人需要用藥的情況，就有可能啟動政府采購，這時候美國政府就會有很大的話語權。事實上，瑞德西韋的研發離不開美國政府的大力支持，據悉美國政府投入了至少7900萬美元。藥物可及性研究人員王瑋表示，美國將瑞德西韋認定為孤兒藥是一種鼓勵企業的姿態。考慮到美國政府對瑞德西韋早期和當前一系列研發的各種資金支持，站在公眾的立場上，美國政府應該與吉利德談判如何定價。

瑞德西韋還是未知數

瑞德西韋是一種小分子化學藥，可通過抑制RNA聚合酶來抑制病毒的復制。它本來是針對埃博拉病毒研發而來，但在埃博拉病毒測試中失利，新型冠狀病毒給了該藥“重生”的機會。

據國家知識產權局副局長何志敏于2月25日在國務院聯防聯控機制新聞發布會上介紹，吉利德公司在中國申請了有關瑞德西韋藥物的8項專利，其中3項已經授權，5項正在審查過程中，保護范圍涵蓋化合物、制劑和相關制造方法、用途等。

瑞德西韋尚未在全球任何國家獲得許可或批準，其安全性和有效性尚未被證實。除了進行中的臨床試驗之外，吉利德正在為符合條件的新型冠狀病毒肺炎患者提供同情用藥緊急治療。

美國確診的首例新冠肺炎患者經過同情用藥使用了瑞德西韋，據《新英格蘭醫學雜志》發表的病例報告，其病情在第二天有所緩解。此外，在日本治療14名美國新冠肺炎患者使用瑞德西韋后，多數患者康復。

?2月5日，瑞德西韋臨床試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授講解瑞德西韋項目

吉利德稱，迄今為止，該公司已經為美國、歐洲和日本的數百名患者提供了瑞德西韋。但這些案例并不能說明瑞德西韋對新冠肺炎有效，嚴格的結論仍需等待隨機雙盲對照臨床試驗結果。

據《科學》雜志報道，愛荷華大學冠狀病毒研究人員斯坦利·帕爾曼認為，作為抗病毒藥物，如果在感染早期就使用瑞德西韋，其治療效果可能會好得多。

目前瑞德西韋有6個臨床研究項目在進行。除了中國中日友好醫院曹彬主持、早在2月6日即開展的兩項研究外，2020年2月26日，吉利德宣布啟動兩項三期臨床研究，以評估瑞德西韋在治療新型冠狀病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。另外兩項研究分別由美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和美國陸軍主導。

如果瑞德西韋臨床試驗結果看好，作為孤兒藥很快在美國上市的話，中國患者能否很快得到該藥呢？中國還沒有類似美國的孤兒藥政策，但也有加快審評審批通道。龔兆龍表示，一般而言，在美國孤兒藥7年保護期內仿制藥是不能上市，但在重大公共衛生危機面前，吉利德就無法用專利來阻止該藥在一個國家的上市，那么如果瑞德西韋不能及時滿足對新冠肺炎的治療需求，很多國家都可實施強制許可允許仿制藥上市以滿足病人治療急需，“最多給吉利德一些補償”。

王瑋說，除了國家層面可以執行強制許可外，吉利德也可能會采取自愿許可的策略，授權其它藥廠去仿制瑞德西韋，然后通過一些合約條款去收取一定的專利費。但如果有第三方發起瑞德西韋專利無效的申請并獲得成功，那么仿制藥廠的障礙將不復存在。當然，這個前提是瑞德西韋的臨床試驗結果是積極的。龔兆龍說，如果關鍵臨床試驗數據很好，那么瑞德西韋就有可能在中國最先獲批，畢竟中國的臨床試驗預計在4月份就能獲得結果。

在NPR的報道中，吉利德稱，該公司正致力于使瑞德西韋對各國政府和患者而言易得且便宜。據華爾街日報于2月12日報道，根據摩根士丹利的估計，如果在中國獲得批準，吉利德每個治療療程的費用可能僅為260美元（約1800元人民幣），遠低于美國同類藥物的價格。有分析認為，吉利德甚至有可能定價會更低，因為中國有可能會繞過該公司授權生產仿制藥。

當然更好的結果是吉利德主動放棄實施瑞德西韋治療新冠肺炎的專利權。如果更多的企業可以生產瑞德西韋，就可大大降低藥物價格，提高患者用藥的可及性。王瑋表示，“作為一個有擔當、負責任的企業，希望吉利德可以去做出對于更多的患者來說更負責任的考量。”（本刊綜合整理）（編輯/小文）