伴有破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌1例報告

楊 波， 劉小方

青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院 肝膽胰外科， 山東 煙臺 264000

膽管癌是起源于膽管上皮細胞具有高度侵襲性的膽道惡性腫瘤，其發病率和死亡率在全球范圍內呈上升趨勢。目前具有特殊的組織學表現的膽管腫瘤并不多見，其中上皮細胞腫瘤的肉瘤樣變化可見于肝臟、膽囊、胰腺和壺腹部[1]。肉瘤樣膽管癌是由上皮細胞和間質細胞組成的罕見腫瘤，大多數肉瘤樣膽管癌具有肉瘤組分，表現為梭形細胞或多形性細胞分化。而伴有破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌是一種非常罕見的惡性腫瘤，國內外文獻少有報道，現就筆者所在醫院診斷的1例伴破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌，結合文獻對其臨床特點、病理學特征、診治和預后進行初步探討。

1 病例資料

患者男性，79歲。因“右上腹陣發性絞痛1個月，再發2 h”于2019年1月11日急診入院?；颊?個月前無明顯誘因出現右上腹陣發性絞痛，向腰背部放射，伴有惡心嘔吐，無皮膚鞏膜黃染；2 h前再發腹痛，伴有寒戰高熱，最高體溫39.3 ℃，否認肝炎病史。查體：全身皮膚黏膜輕度黃染，腹部平坦，腹肌軟，上腹部輕度壓痛，無反跳痛，Murphy征陽性，肝區有叩痛。血常規：WBC 11.66×109/L，中性粒細胞百分比91.1%。肝功能：TBil 72.1 μmol/L,DBil 35.2 μmol/L,GGT 734 U/L,ALP 395 U/L,AST 90 U/L,ALT 88 U/L。腫瘤標志物：CEA 3.85 ng/ml,AFP 5.74 ng/ml,CA19-9 134.5 U/ml,CA125 15.66 U/ml。腹部平掃CT示：肝臟形態飽滿，肝內外膽管增寬。膽囊增大，壁稍厚，腔內見高密度結節影。肝總管及膽總管內見高密度結節影，膽總管直徑約2 cm。胰腺大小形態正常，密度均勻，輪廓清楚，胰管稍增寬。脾臟大小形態可，未見明顯異常密度影。診斷為膽囊結石伴膽囊炎，肝總管及膽總管結石(圖1a、b)。行手術治療，術中切開膽總管，于膽總管內取出松軟黑色陳舊性血凝塊，后取出多枚結石，并取出癌栓樣物質及息肉樣腫塊，直徑約1.5 cm，術中膽道鏡檢查發現肝總管處有乳頭狀腫瘤，遂行膽管癌根治手術。

注：a,膽囊增大，膽囊結石； b，膽總管增寬，膽總管結石。

術中肉眼見腫瘤沿著近端膽管在肝總管處呈息肉樣生長，最大直徑為1.5 cm，其根部位于肝總管前壁，縱行剖開，切面見灰白腫物，大小0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm，實性，質硬；膽囊大小8.0 cm×4.5 cm×1 cm，囊壁厚0.5 cm，灰黃略粗糙，內見灰黑結石數枚，未見腫物。鏡下觀察：腫瘤細胞主要由橢圓形和梭形細胞組成(圖2a、b)，中度異型，呈實性分布，未見腺樣或巢團樣結構，胞漿嗜堿性，核深染，多形性明顯，病理性核分裂象多見(>10個/高倍視野)，另有破骨樣巨細胞在腫瘤內散在分布，并可見大量破骨樣巨細胞反應。未見到橫紋肌肉瘤，軟骨肉瘤或骨肉瘤分化形式的惡性異源腫瘤組分。膽囊標本：膽石癥，慢性膽囊炎。免疫組化染色：破骨細胞樣巨細胞CD68(+)(圖2c)，波形蛋白Vim(+)(圖2d)，Ki-67陽性率60%～70%。CK7、CK19、CK20、Hepa、Gly-3、SMA、Desmin、HMB45、S-100、CAM5.2、EMA均陰性。

患者術后恢復良好，復查血常規、生化、肝功能未見明顯異常，復查腹部彩超未見明顯積液，無發熱、惡心嘔吐、腹痛等不適，于第11天康復出院，術后未行放化療，患者未定期至門診復查，電話隨訪術后2個月發現腫瘤復發并肝內轉移，隨訪至術后第3個月患者因并發急性化膿性膽管炎引起全身多器官功能衰竭導致臨床死亡。

2 討論

膽管腫瘤近年發病率逐漸提升，約占所有癌癥的2%，尸檢的發現率為0.01%～0.046%。膽管癌在解剖學上分為肝內膽管癌和肝外膽管癌，后者進一步分為肝門部膽管癌和遠端膽管癌。原發性硬化性膽管炎、膽總管囊腫、潰瘍性結腸炎是已知的危險因素[2]。組織病理學上，絕大多數(> 90%)膽道惡性腫瘤由高分化至中分化的腺癌組成。具有肉瘤樣組分的膽管系統的未分化癌是極其罕見的組織學腫瘤，主要見于膽囊和胰腺[3]。破骨細胞樣巨細胞腫瘤在組織學上類似于骨巨細胞瘤，由破骨細胞樣巨細胞和單核細胞兩種不同的細胞類型組成，1968年由Rosai[4]首次在胰腺中報道。Haratake等[5]曾報道1例與全身性膽石癥相關的膽管癌和巨細胞瘤樣病灶的肉瘤樣病變，腫瘤組織學示肉瘤樣癌和管狀腺癌特征，并伴有明顯的破骨細胞樣巨細胞成分。本例患者腫瘤組織由橢圓形、梭形細胞組成，異質性顯著，并可見病理核分裂象，未見明確的腺樣結構，顯示的多種細胞角蛋白標記表達陰性，提示不具有上皮表型特征。而波形蛋白呈陽性，提示具有肉瘤樣改變，并且伴有CD68表達陽性的破骨細胞樣巨細胞。而目前對于破骨細胞樣巨細胞的起源仍然存在爭議，有研究認為這些巨細胞是上皮細胞來源，另有學者[5]提出了組織細胞或Kupffer細胞來源。因此需要更進一步的組織來源和分子生物學基礎研究，以闡明這種特殊形式的巨細胞的組織發生。

注：a，b，癌組織內見橢圓形、梭形細胞和破骨細胞樣巨細胞(HE染色，×400)；c，癌組織內破骨細胞樣巨細胞CD68陽性(EnVision法，×400)；d，癌細胞波形蛋白Vim陽性(EnVision法，×400)。

圖2術后病理及免疫組化結果

目前，關于伴有破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌的國內外報道并不多，其發病機制尚不清楚。Liao等[6]曾報道1例發生在遠端膽總管的具有破骨細胞樣巨細胞的未分化癌，發現在腫瘤細胞中檢測到KRAS和PI3KCA基因突變。而由于KRAS和PIK3CA基因往往在膽管癌患者中共同突變[7]，所以兩種基因突變的檢測顯示其與膽管癌的侵襲性具有一定的相似性。由于缺少病例及對基因突變的更深刻研究，其發病機制還需進一步探索。肉瘤樣轉化發生在許多上皮腫瘤中，可以通過上皮-間質轉化(EMT)來解釋，EMT的標志是上皮特征的喪失，例如細胞黏附分子E-鈣黏蛋白的表達降低和間充質表型的獲得伴隨波形蛋白的表達增加[8]。有報道[9]顯示約27例源于各種器官的肉瘤樣癌，其中大部分來自胃腸道，其中包括4例膽管肉瘤樣癌，發現大多數肉瘤樣癌表達EMT相關標志物。膽道結石是一種常見病，5%～13%的肝內膽管結石患者合并膽管癌[10]。由膽管結石引起的反復發作的膽管炎可誘導增殖上皮細胞變化并加速腫瘤發生[5,11]，雖然膽管結石可誘發膽管癌的發生，本例亦患有肝總管、膽總管、膽囊結石且伴有明顯炎癥，但與肉瘤樣癌的關系尚不明確。

伴有破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌早期缺乏特異性表現，常見的癥狀為腹部疼痛不適、厭食、皮膚黃染等，患者多數是因為黃疸或肝功能異常而就診。本例患者以腹痛癥狀顯著，伴有高熱，輕度黃疸，為急性膽管炎典型的Charcot三聯癥。CA19-9水平輕度升高，膽管癌患者可因癌細胞直接破壞胰膽管壁，以及癌細胞自身分泌 CA19-9而使其升高[12];膽道結石患者也可因膽道梗阻，膽道壓力升高，膽汁中的 CA19-9 逆流入血，導致血清 CA19-9 水平升高，因此對于診斷并無特異性。腹部CT檢查示肝外膽管結石，膽囊結石，未見明顯占位性病變。術中膽道鏡檢查發現肝總管處乳頭狀腫瘤，并從膽總管內取出瘤栓樣物，因此診斷可能為肝門部膽管癌。對于肝門部膽管癌手術治療，手術切除范圍主要以Bismuth - Corlette 分型為基礎，結合TNM分期來決定[13]。本例患者為Bismuth Ⅰ型，行膽管癌根治術。最終診斷主要依賴于組織學和免疫組化結果，本例患者AFP正常、HBsAg陰性，免疫組化示Hepa、Gly-3陰性，可以排除肝細胞癌。S-100、HMB45陰性可排除神經源性腫瘤及黑色素瘤。而癌細胞波形蛋白表達陽性，破骨細胞樣巨細胞CD68陽性，支持本例為伴有破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌，其對于診斷具有重要的作用。

伴有破骨細胞樣巨細胞的膽管肉瘤樣癌臨床罕見，由于腫瘤分化差、侵襲性強，且肉瘤樣細胞更容易出現肝內侵襲性的蔓延或肝內外轉移[14]，當出現癥狀時，已處于腫瘤晚期，預后極差。本例患者術后未作輔助治療，術后2個月發現腫瘤復發并肝內轉移，第3個月患者因并發膽系感染引起全身多器官功能衰竭導致死亡，也表明此型腫瘤預后不佳。因此，早期發現和完全手術切除可能是改善患者預后的唯一機會。