戈謝病局灶性肝損傷疑似肝細胞癌1例報告

王珊珊， 李艷艷， 張 娟， 高潤平

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科， 長春 130021

戈謝病(Gaucher disease, GD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，該病由于葡糖腦苷脂酶(glucerebrosidase,GBA)缺乏引起底物葡糖腦苷脂聚集于巨噬細胞溶酶體中而發病。脂質過載的巨噬細胞，即戈謝細胞主要浸潤脾、肝臟和骨髓。臨床表現為貧血、血小板少、脾大、肝大以及骨骼受累，然而不同患者其臨床表現差異顯著[1-3]。近年來，GD患者局灶性肝損傷影像學多樣性，引起人們關注[4-6]。

1 病例資料

患者女性，35歲，因“肝占位2個月，乏力2周”于2018年10月15日入住本科。患者2個月前超聲體檢時發現肝占位，疑似肝細胞癌，無肝區痛，2周后自覺乏力。食欲、睡眠尚可，二便正常。患者5歲時因脾大行脾切除術，無肝炎病史及飲酒史；家族中其哥哥患有GD。入院查體：發育、營養正常，神情語明。皮膚無黃染及蜘蛛痣。淺表淋巴結未觸及。雙肺呼吸音清，心率75次/min，心音正常。腹部平坦，正中可見約15 cm手術疤痕，腹無壓痛，未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，移動性濁音陰性。四肢肌力正常，雙膝反射正常。Babinski陰性。血常規：WBC 10.18×109/L，RBC 3.39×1012/L，PLT 217×109/L。凝血：PT 14 s，PTA 77%。肝功能：AST 73 U/L，GGT 382 U/L，ALP 437 U/L，Alb 27 g/L，Glo 47 g/L，TBil 19 μmol/L，DBil 7 μmol/L。HBsAg與抗HCV均陰性。腫瘤標志物：AFP 2.6 ng/ml (參考范圍<20 ng/ml)。釓塞酸二鈉增強肝臟MRI示：動脈期S1段及肝右前葉S4段分別可見3.0 cm×1.8 cm和0.9 cm×0.7 cm結節樣輕度強化(圖1a)，靜脈期S1段強化減低，S4段病灶無異常(圖1b)，平衡期S1段呈略低強化，S4段病灶無異常(圖1c)，特質期S1段呈低攝取，S4段病灶無異常攝取(圖1d)，肝右葉可見多發結節樣，蜂窩狀排列的低密度影，考慮纖維化所致，MRI示肝S1段和肝右前葉S4段結節影系肝硬化結節癌變可能性大。超聲示:肝臟明顯增大，肝硬化；肝S1段見低回聲結節。造影示:高級別異常增生結節，不除外早期癌變，肝右前葉S4段低回聲結節，肝硬化結節癌變可能性大，建議超聲引導下穿刺活檢和微波消融治療。

患者于入院第2天臨床診斷為肝硬化，疑似肝癌行超聲引導下經皮穿刺肝臟S1段及右前葉S4段腫物活檢，同時對上述部位腫物行微波消融治療。術后病理結果：未見惡性腫瘤細胞，局部病灶見大面積戈謝細胞和肝細胞萎縮(圖2)。Masson染色和網狀纖維染色顯示肝板排列紊亂和纖維增生。患者末梢血干血斑β-葡萄糖苷酶活性2.2 pmol·punch-1·h-1(參考范圍5.5～21.6 pmol·punch-1·h-1)顯著降低。臨床確診為GD、肝硬化和肝戈謝瘤。消融術后，患者于第8天出院，出院后3、6、12個月行肝臟超聲檢查未發現肝癌病灶， AFP未見升高。

注：a，動脈期；b，靜脈期；c，平衡期；d，特質期； S1段(白箭頭)；肝右前葉S4段(黑箭頭)。

注：a，大量胞漿淡染的戈謝細胞浸潤肝實質(HE染色，×100)；b，大量胞漿淡染和皺褶、核偏心的戈謝細胞，肝細胞萎縮(HE染色，×400)。

圖2肝活檢病理結果

2 討論

GD是一種溶酶體貯積病，1882年由法國醫生Gaucher首先報道而得名。GD因GBA活性缺乏，造成其底物葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至是腦的巨噬細胞溶酶體中貯積，形成典型的戈謝細胞，導致受累器官出現病變。一般人群GD的發病率為0.4/10萬～5.8/10萬。根據神經是否受累、發病緩急和病情輕重程度GD主要分為3個亞型：Ⅰ型(非神經病變型)，最為常見，主要表現為脾大、肝大、血小板減少、貧血、骨痛等；Ⅱ型(急性神經病變型)，除Ⅰ型的表現外，主要為急性神經系統受累，常于新生兒期至嬰兒期發病，進展較快，病死率高；Ⅲ型(慢性亞急性神經病變型)，早期表現與Ⅰ型相似，逐漸出現神經系統受累表現，常發病于兒童期，進展緩慢，壽命較長。GD的診斷依據臨床表現、GBA活性降低、受累組織戈謝細胞的檢測以及編碼GBA基因的變異進行綜合判斷[3],而GBA活性低于正常值30%以下是診斷GD的金標準。本例患者5歲時因不明原因脾大行脾切除術，家族中哥哥是GD患者，沒有神經受累的臨床表現，GBA活性僅為正常值40%，肝活檢組織發現戈謝細胞，故完全符合Ⅰ型GD。

肝臟是Ⅰ型GD最常見的受累器官，其中局灶性肝損傷，即由戈謝細胞在肝內局灶性聚集引起的肝戈謝瘤(亦稱戈謝細胞假瘤)約占6%～25%[4]。肝戈謝瘤可表現出多種異樣的影像特征，MRI：高-低信號，超聲：高-低回聲，CT：低密度。肝戈謝瘤的部分患者采用CT平掃難以與肝囊腫鑒別，有的患者超聲提示高回聲、富血管容易誤診為血管瘤，也有的患者增強MRI病灶呈高信號，但未發現強化的中心疤痕，故難以與肝局灶性結節增生鑒別[4]。長期以來，人們已注意到GD惡性腫瘤發生具有高風險性，GD容易并發肝細胞癌也受到關注[4,6]。最近有學者[6]認為GD并發肝細胞癌與GD相關肝纖維化、肝硬化和脾切除術等嚴重肝臟受累，持續性高鐵蛋白血癥以及慢性HBV和HCV攜帶有關。本例患者肝功能Alb明顯降低，彩超提示肝硬化，MRI示肝右葉多發結節樣低密度，考慮肝纖維化，肝活檢可見肝纖維化，故綜合判定患者具有GD繼發性肝硬化，存在肝細胞癌發生的高風險性。此外，本例患者釓塞酸二鈉增強MRI和超聲造影均顯示肝尾葉及肝右前葉增生結節癌變和硬化結節癌變的可疑信號。然而，該患者上述疑似癌變病灶肝活檢HE染色顯示大量聚集的戈謝細胞，且消融術后1年無肝細胞癌發生，故該患者符合肝戈謝瘤。

由于GD患者肝戈謝瘤影像學表現的多樣性和肝細胞癌發生的高風險性，在肝戈謝瘤和小肝癌的鑒別診斷過程中筆者建議做到以下幾點： (1)首先要提高對GD的認知程度，掌握肝戈謝瘤的影像學和病理學特征；(2)肝臟的小結節臨床上容易誤診為原發性肝癌，部分患者只有手術治療和肝移植后的病理方可確診。微小肝癌診斷應采用超聲造影、增強CT和增強MRI以及局部活體組織病理學綜合檢查以提高確診率；(3) 穿刺活檢病理對小肝癌的診斷存在取材不準確的可能性，容易造成漏診。因此，對已確診GD有肝局灶性病灶的患者還應該定期隨訪，依據影像學特征和病灶增長情況以便早期發現肝細胞癌，即時治療。