《2019年美國肝病學會實踐指引和指南：成人和兒童自身免疫性肝炎的診斷與治療》摘譯

崔娜娜， 王綺夏 譯， 馬 雄 審校

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化內科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

2019年美國肝病學會(AASLD)發布的實踐指引和指南是對2010年版自身免疫性肝炎(AIH)指南的更新，從而在現有證據和專家意見的基礎上為AIH的診療提供指引，并在系統回顧文獻和證據質量的基礎上為相關臨床問題提供指導。該實踐指引更新了成人和兒童AIH的流行病學、診斷、治療和預后，包括兩個部分：指導性建議和指引性聲明。指導性建議均基于對醫學文獻的系統回顧所獲得的證據，并在適當時通過Meta分析予以支持。指引性聲明是指由專家小組在正式審查和分析已發表文獻的基礎上協商一致后達成的共識。

AIH是一種免疫介導的無明確病因的炎癥性肝病，患病人群涉及所有年齡、性別和種族。女性在成人(71%～95%)和兒童(60%～76%)患者中均占比較大。臨床表現可為無癥狀、慢性病程或出現急性肝衰竭。所有急、慢性肝炎患者，包括肝移植術后移植物功能障礙者，均應考慮本診斷。AIH無特異性診斷指標，診斷基于臨床表現、生化檢查、血清免疫學和組織學表現的綜合診斷。AIH可進展至肝纖維化、肝硬化、肝衰竭死亡或肝移植。免疫抑制治療可改善預后，但需長期維持。相關定義見表1。

1 AIH診斷

指引性聲明：(1)AIH的診斷需要符合本病特點的肝組織學檢查結果支持，并符合以下特征：①血清轉氨酶水平升高；②血清IgG水平升高和(或)一種或多種自身抗體陽性；③排除其他可導致慢性肝炎的病因：病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性，以及藥物可能誘發類似AIH的疾病(圖1)。

指引性聲明：(2)初始血清學檢測應包括，①成人：ANA和SMA；②兒童：ANA、SMA和抗LKM1。如有必要，考慮額外的自身抗體檢測以確保診斷。

注：1)肝硬化患者在生化緩解后IgG可能持續升高;INR,國際標準化比值。

AIH根據特異性自身抗體不同可分為2型：1型以ANA和(或)SMA/抗肌動蛋白抗體陽性為特征；2型以抗LKM1陽性為特征。此外，高達20%的AIH患者中上述自身抗體呈陰性(即血清陰性AIH)。對于那些常規自身抗體陰性且仍疑診AIH的患者，可以考慮加測額外的自身抗體?？箍扇苄愿慰乖贵w存在于7%～22%的1型AIH患者中，對診斷具有高特異度(99%)，且與疾病嚴重程度和停藥后復發有關。非典型pANCA常見于1型AIH(50%～92%)，但缺乏診斷特異性，也可見于PSC、AIH-PSC重疊綜合征等。

注：ANA，抗核抗體；SMA，平滑肌抗體；LKM1，肝腎微粒體抗體1型；SLA:抗可溶性肝抗原;pANCA:核周型抗中性粒細胞胞漿抗體；tTG:抗組織谷氨酰胺轉移酶;AMA: 抗線粒體抗體；PBC：原發性膽汁性膽管炎；PSC:原發性硬化性膽管炎；NASH:非酒精性脂肪性肝炎；NAFLD:非酒精性脂肪性肝病。

圖1AIH診斷流程圖

指引性聲明：(3)啟動治療前，不典型或疑難病例應請有經驗的肝病中心審核或直接轉診。

2 臨床表現

指引性聲明：(1)所有急性或慢性肝病患者，包括無癥狀肝功能異常、急性肝衰竭和常規自身抗體陰性肝炎患者，都必須考慮AIH的診斷。

AIH患者起病時多以慢性非特異性癥狀(疲勞、不適、關節痛或閉經)為主。25%～34%的AIH患者不出現臨床癥狀。無癥狀者很少有自發的實驗室指標改善(12%)，組織學檢查可提示病情，且10年生存率較低。無癥狀患者應接受治療。

25%～75%的AIH患者表現為急性起病(持續時間<30 d)。3%～ 6%的北美和歐洲患者發生與肝性腦病相關的急性肝衰竭(ALF)。急性重癥AIH患者中29%～39%存在ANA弱陽性，血清IgG水平正常率為25%～39%。組織學檢查是關鍵，小葉性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤和界面性肝炎支持急性AIH的診斷，肝硬化的相似癥狀提示慢性病情加重。AIH患者發生急性肝衰竭時可出現中心性靜脈炎、淋巴-漿細胞浸潤、淋巴濾泡和大面積肝細胞壞死。在65%的急性重癥AIH患者中，平掃CT顯示肝內不均勻低密度區域，可能存在疾病特異性。

在北美和德國最初被診斷為隱源性肝炎，后經修訂的診斷評分系統重新被歸類為AIH的患者中，19%～34%的患者ANA、SMA和抗LKM1檢查缺失。ANA和SMA可能在病程后期表達，抗可溶性肝抗原抗體和非典型pANCA的出現提示AIH。

指引性聲明：(2)AIH患者診斷時應進行乳糜瀉和甲狀腺疾病的篩查。

指引性聲明：(3)AIH患者應根據癥狀來評估是否合并類風濕關節炎、炎癥性腸病、自身免疫性溶血性貧血、糖尿病和其他肝外自身免疫性疾病。

14%～44%的AIH患者常與其他自身免疫性疾病并存。1型AIH患者中最常見的是自身免疫性甲狀腺疾病(10%～18%)，2型AIH患者中更為常見的是1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病和自身免疫性皮膚病(白癜風、白細胞增生性血管炎、蕁麻疹、斑禿)。

指引性聲明：(4) AIH患者若實驗室檢查/組織學結果與PBC一致，且AMA呈陽性者應考慮為AIH-PBC重疊綜合征。

指引性聲明：(5) “巴黎標準”有助于診斷AIH-PBC重疊綜合征，但該標準可能排除膽汁淤積程度較輕的AIH-PBC患者。

“巴黎標準”有助于識別AIH-PBC重疊患者。PBC應符合以下三項標準中的兩項：(1) ALP≥2 倍正常值上限(ULN) 或 GGT≥5×ULN; (2) 抗線粒體抗體陽性; (3) 肝活檢提示典型的膽管病變。AIH應符合下列至少兩條可診斷: (1) ALT≥5×ULN; (2) 血清 IgG≥2×ULN 或 SMA 陽性; (3)肝活檢顯示門靜脈周圍或小葉間隔中重度碎屑樣壞死伴淋巴細胞浸潤。對“巴黎標準”和AIH評分系統的單中心比較發現，“巴黎標準”更可靠(敏感度92%，特異度97%)。然而，對于膽汁淤積程度較輕的AIH-PBC重疊綜合征患者，“巴黎標準”可能漏診。

指引性聲明：(6)對于AIH患者，若實驗室檢查結果提示膽汁淤積，組織學顯示膽管損傷或丟失以及并發慢性潰瘍性結腸炎，建議進行膽管造影來評估是否存在AIH-PSC重疊綜合征。

指引性聲明：(7) 修訂或簡化版的IAIHG AIH診斷評分系統均不應用于評估重疊綜合征。

AIH-PSC重疊綜合征的診斷標準[在兒童中也稱為自身免疫性硬化性膽管炎(autoimmune sclerosing cholangitis,ASC)]包括存在AIH典型特征、AMA的缺失、內鏡或磁共振膽管造影證實的大膽管型PSC，或組織學上基于“洋蔥皮樣”的膽管周圍纖維化的小膽管型PSC的診斷依據。

16%的AIH成人患者伴發慢性潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)，42%的AIH伴發UC患者中出現PSC的膽管造影改變。20%AIH患兒伴發UC，且AIH-PSC重疊綜合征的發病率高達45%。所有AIH和慢性UC患者、不明原因的膽汁淤積或對常規糖皮質激素治療無效者應考慮AIH-PSC重疊綜合征的診斷。

3 藥物性自身免疫性肝損傷

指引性聲明:(1)在AIH鑒別診斷中，必須考慮藥物誘導的自身免疫性肝損傷。

指引性聲明:(2)必須停用致病藥物，并持續隨訪以確保實驗室檢測結果緩解。

藥物性肝損傷可能與AIH相似，2%～17%具有AIH典型特征的患者存在未知的特異性或超敏反應。米諾環素、呋喃妥因和英夫利昔單抗為最常見引起AIH的藥物。從接觸藥物到發病的潛伏期常為1～8周至3～12個月，呋喃妥因和米諾環素的潛伏期可超過12個月。臨床病史應詳細說明已接觸過的所有藥物和膳食補劑。藥物誘發的AIH組織學表現與經典AIH相似，但多數情況下無進展期肝纖維化或肝硬化。

診斷由急性起病、超敏反應特征、所涉及藥物的已發表文獻、藥物暴露于肝損傷潛伏期以及無纖維化進展或肝硬化出現進行綜合判斷。對于診斷不明確、實驗室結果提示嚴重肝損傷，或考慮使用糖皮質激素治療的患者，建議行肝活檢來幫助診斷和指導治療。

指引性聲明:(3)對于藥物誘導的AIH，當癥狀或疾病活動嚴重(如符合Hy’s定律)或癥狀和實驗室檢查結果在停藥后未能改善甚至惡化時，應啟動糖皮質激素治療。

指引性聲明:(4)停用糖皮質激素后實驗室檢測結果再次升高者，則提示AIH并需要免疫抑制劑治療。

治療需停用致病藥物，且密切監測直到臨床癥狀和實驗室指標好轉。病程常為1個月(少數為3個月)。根據“Hy’s定律”，9%～12%患者中血清轉氨酶水平>3×ULN和血清總膽紅素水平>2×UNL者死亡風險或肝移植需求增加。滿足“Hy’s定律”標準或在觀察期內，停藥后癥狀和實驗室檢查結果惡化的患者，糖皮質激素應繼續使用。藥物性自身免疫性肝損傷的預后良好。

4 無創性肝纖維化評估

指引性聲明:(1) 評估肝纖維化的血清學指標，不適用于AIH患者。

評估肝纖維化的血清學指標，如Fibro-Test、血清AST/PLT比值指數、纖維化-4指數和增強型肝纖維化測試在AIH中的作用及其在評估肝纖維化進展或逆轉、預后、肝細胞癌風險和治療結果等方面的相對價值尚不清楚。

指引性聲明:(2)瞬時彈性成像可以準確評估AIH患者的進展期纖維化或肝硬化程度，但應在AIH有效治療6個月后使用，以避免肝臟炎癥的混雜效應。

超聲振動控制瞬時彈性成像(VCTE)或FibroScan?與AIH的纖維化組織學分級密切相關，但治療的前3個月內的測量數值準確性較低。VCTE測量的肝硬度受炎癥和纖維化的雙重影響，VCTE結果與炎癥的組織學分級相關而非纖維化分期。在有效進行至少6個月的免疫抑制治療以減輕肝臟炎癥后，VCTE可以準確診斷肝硬化，并可將進展期纖維化(F3、F4)與早期階段(F0～F2)區分開來。肝硬度改善與生化緩解、纖維化消退和良好預后相關。

5 治療前評估

指引性聲明:(1)在開始硫唑嘌呤治療之前，建議在AIH患者中進行硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)活性缺失或接近缺失個體的篩查。

治療前檢測TPMT活性可預測接受硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤(6-MP)治療時存在的嚴重骨髓抑制毒性。低TPMT活性僅發生在0.3%～0.5%的正常人群中。血液TPMT活性的基因型和表型篩查并不能減少常見硫唑嘌呤或6-MP其他副作用的發生率，如惡心、皮疹和關節痛，且TPMT活性正常不能排除AIH患者發生劑量依賴性毒性(細胞減少)。

指引性聲明:(2) 根據疾病控制與預防中心的指南，建議所有考慮AIH診斷的患者均應接種與其年齡段相匹配的疫苗。

疫苗接種詳情建議在免疫抑制治療啟動之前查閱并及時更新。不建議高劑量免疫抑制劑治療者接種減毒活疫苗，重組疫苗和滅活疫苗相對而言比較安全。免疫抑制患者對疫苗的應答率較低，但仍可起到保護效果。

指引性聲明:(3) AIH患者中未接受HAV和HBV疫苗預防接種者，應在免疫抑制治療啟動前接種。

大多數自身免疫性肝病患者對HAV(51%)和HBV(86%)易感，感染率分別為1.3/1000人年和1.4/1000人年。在所有接種甲型肝炎疫苗的患者和76%接種乙型肝炎疫苗的患者中可測得保護性抗體，接種失敗主要為同期的免疫抑制治療。

6 治療前咨詢

指引性聲明:(1) 應在治療開始時主動識別并解決長期服藥依從性的潛在障礙，并在治療開始后進行監測。

開始治療前，應先行咨詢以確?；颊呒攘私獾剿幬锏姆e極益處和潛在副作用，也要獲知治療性緩解和治療后未充分應答的相關風險。

指引性聲明:(2) 在AIH的整個治療過程中，應監測抑郁癥的表現和生活質量的變化，并可通過結構化、有效的問卷對其進行客觀評估。

相較于一般人群而言，抑郁和焦慮在AIH患者中更為常見，主要原因在于患者擔憂疾病的進展。抑郁與身體疲勞密切相關，焦慮主要源于對疾病的性質、結局及治療的誤解，從而導致患者依從性低。

健康相關生活質量評估的低分值與使用糖皮質激素密切相關。在糖皮質激素治療期間，患者治療前的心理障礙，特別是抑郁可加劇。抑郁、焦慮和糖皮質激素相關情緒不穩定的綜合效應可影響治療效果。這些表現可通過結構化、有效的問卷來進行評估，如12項簡表調查、患者健康問卷的抑郁模塊和通用焦慮癥篩查問卷(GAD-7)。

7 妊娠咨詢

指引性聲明:(1)有生育意向的患者應在受孕前1年內達到AIH生化緩解。

指引性聲明:(2)有生育意向的婦女應接受產前咨詢，了解活動期AIH對妊娠的顯著不良影響以及妊娠期間和之后疾病復發的風險。

指引性聲明:(3)整個妊娠期間應繼續服用糖皮質激素和(或)硫唑嘌呤的維持劑量。

指引性聲明:(4)妊娠期間禁止使用嗎替麥考酚酯(MMF)，在開始MMF治療之前，育齡期女性應了解MMF對妊娠的不良影響。

孕期使用MMF與妊娠早期流產和出生缺陷相關，最常見的是耳朵、心臟和唇裂缺陷。因此，妊娠期應避免服用MMF。美國食品藥品監督管理局建議在開始使用MMF的1周內進行妊娠測試，并在使用MMF前4周和后6周采用兩種有效的節育方法。在哺乳期母親的乳汁中亦可檢測到少量的MMF。

指引性聲明:(5)妊娠期或計劃在次年懷孕的肝硬化女性患者應在妊娠前或妊娠中期通過內鏡篩查靜脈曲張，并進行套扎治療。

妊娠期肝硬化患者，逐漸增加的血容量可導致靜脈曲張出血的風險增加。由于β-受體阻滯劑和特利加壓素在妊娠期有潛在的不良影響，因此必須通過曲張靜脈套扎術進行早期識別和治療干預。妊娠期間內鏡檢查的安全性已在其他指南中進行闡述。

指引性聲明:(6) 應在產后前6個月密切監測女性AIH患者，從而早期發現疾病復發。

8 治療

指導性建議:(1)對于未經治療的AIH兒童和成人患者，若非肝硬化或急性重癥者，AASLD建議將布地奈德聯合硫唑嘌呤，或潑尼松(龍)聯合硫唑嘌呤作為初始一線治療方案(條件性推薦，確定性低)(圖2)。

布地奈德(肝臟有90%的首過效應)聯合硫唑嘌呤治療AIH初治患者的療效和安全性在一項隨機試驗中得到證實。服用布地奈德(3 mg/d，3 次/d，緩解后減至2 次/d)和基礎體質量劑量的硫唑嘌呤(1～2 mg·kg-1·d-1)患者在治療6個月后獲得生化緩解，與潑尼松(40 mg/d逐漸減至10 mg/d)相比，前者獲得緩解率更高(60% vs 39%)，且類固醇特異性副作用更少(28% vs 53%)。骨密度的維持是布地奈德治療的一個潛在長期獲益點。

指導性建議:(2) 對于伴有肝硬化的兒童和成人AIH患者或急性重癥AIH者，AASLD不建議使用布地奈德(條件性推薦，確定性非常低)(表2)

肝硬化患者不應使用布地奈德，因為門體分流可降低藥物療效并促進類固醇特異性副作用發生。布地奈德在急性重癥AIH或急性肝衰竭中作為一線治療藥物的作用未知，因此不建議在此類情況下使用。

指導性建議:(3)對于一線藥物治療失敗、不完全應答或不耐受的AIH兒童或成人患者，AASLD建議使用MMF或他克莫司達到并維持生化緩解(條件性推薦，確定性低)。

MMF用于對硫唑嘌呤不耐受或對糖皮質激素/硫唑嘌呤治療不完全應答或治療失敗的AIH患者。MMF治療耐受性良好，合并不良事件發生率為14%，僅8%的患者停止治療。一項Meta分析提示MMF和潑尼松聯合治療是目前最廣泛使用的二線療法，MMF方案使血清AST和ALT水平降低79%，組織學緩解率為89%。在治療失敗的兒童患者中也有類似發現。

圖2 AIH一線治療

表2 AIH一線治療藥物相關副作用

在治療失敗、不完全應答和對硫唑嘌呤不耐受患者的多項研究證實了他克莫司的可觀療效。兩項關于成人二線治療的Meta分析顯示，75%～94%的患者血清轉氨酶得到改善或正?；?。單中心的兒童研究中也報道了相似應答率，因副作用需減少劑量或停用他克莫司的發生率約為25%。最常見的副作用是神經系統癥狀(震顫、頭痛)、腎臟并發癥(高血壓、腎功能不全)和脫發。與他克莫司相比，環孢素是AIH合并糖尿病患者的二線治療選擇。

指導性建議:(4)基于易用性和副作用，AASLD建議在AIH患者中使用MMF優先于他克莫司作為二線臨床用藥(條件性推薦，確定性非常低)。

指引性聲明:(1)急性重癥AIH患者應單獨使用潑尼松(龍)進行試驗性治療，而AIH相關ALF患者應直接進行肝移植評估。

指引性聲明:(2)急性重癥AIH患者在糖皮質激素治療1～2周內實驗室檢查無改善或臨床癥狀惡化者，應進行肝移植評估。

當AIH患者表現為急性重癥AIH或ALF時，治療將面臨極大挑戰。糖皮質激素治療的潛在優勢須與其風險相權衡，即延遲肝移植和感染。糖皮質激素治療[通常是潑尼松(龍)單藥治療，成人0.5～1 mg·kg-1·d-1，兒童高達2 mg·kg-1·d-1]對20%～100%的急性重癥AIH患者有效，不增加敗血癥發生，但與總體生存率的提高無關，且MELD評分>40的患者生存率較低。急性重癥AIH患者治療成功的關鍵是迅速放棄無效治療(根據臨床狀況和治療反應，在1～2周內)，并進行肝移植。

指引性聲明:(3)少數患者可以停藥并實現AIH長期緩解，血清轉氨酶和IgG水平持續正常2年以上者可考慮停藥。

指引性聲明:(4)停藥前的肝組織檢查對排除可疑炎癥和減少復發率很有價值，但在成年患者中并非強制性。

停藥前需維持血清AST、ALT和IgG水平降至正常(生化緩解) 2年以上。肝硬化患者可能有血清IgG水平的持續性升高，如果在較長穩定期(≥2年)內其他檢查均正常，可考慮停藥治療。停藥前進行肝活檢復查一直是首選策略，組織學緩解可將復發率降低到28%。但并非所有成年患者在停藥前都必須進行肝活檢。

指引性聲明:(5) 患者在停止治療后的最初12個月應進行密切監測，之后每年進行1次實驗室檢查。

指引性聲明:(6)若患者出現復發，則需立即重新啟動治療，直至生化緩解。之后過渡到長期維持治療。

復發患者對再次治療反應迅速，即糖皮質激素和硫唑嘌呤誘導生化緩解。94%的患者在(4±1)個月內達到生化緩解，59%的患者在(8±2)個月內達到組織學消退。隨后的停藥嘗試通常伴隨著再次復發，多次復發的患者更易出現肝硬化，預后不佳。因此，已發生1次復發的患者建議長期維持治療。

指引性聲明:(7)對于重疊綜合征患者，可考慮在潑尼松(龍)+硫唑嘌呤的方案中加用熊去氧膽酸(UDCA)進行聯合治療。

不符合巴黎標準的AIH-PBC患者經常規免疫抑制治療后均有改善，而以PBC為主伴有AIH特征的患者僅接受UDCA治療后病情即可得到改善。在滿足巴黎標準的患者中，潑尼松(龍)(30 mg/d，4周后逐漸減少至10 mg/d)與UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)聯合治療優于單獨使用糖皮質激素或UDCA患者。聯合療法可改善實驗室指標，穩定肝纖維化進程和AIH-PBC患者的5年無移植率(100%)和10年總生存率(92%)。

與經典的PSC相比，潑尼松(龍)(0.5 mg·kg-1·d-1逐漸減少至10～15 mg/d)聯合UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)治療，可提高生存率并降低移植率，因此歐洲肝病研究學會和AASLD已推薦該方案用于治療AIH-PSC重疊綜合征。

9 新型治療方式

指引性聲明:(1)對于一線治療無應答的兒童或成人AIH患者，應重新評估原始診斷的準確性和患者的服藥依從性。

指引性聲明:(2)在一線和二線治療方案失敗后，抗TNF和抗CD20或可成為替代療法，但證據有限。

抗TNFα(英夫利昔單抗)的單克隆抗體可致肝損傷，甚至可引起藥物誘導的AIH樣損傷。抗TNF抗體也可在AIH中起治療作用，但證據不足。利妥昔單抗是針對B淋巴細胞表面受體CD20的單克隆抗體，利妥昔單抗在對6例成人AIH患者(3例硫唑嘌呤不耐受、3例對糖皮質激素/硫唑嘌呤和MMF無效)的治療中，所有患者血清轉氨酶和IgG水平顯著改善，67%的患者獲得生化緩解。但其作為二線治療的證據仍有限。

10 伴發疾病

指引性聲明:(1)對于HBsAg陰性/抗HBc陽性的AIH患者，在使用潑尼松(龍)聯合硫唑嘌呤進行常規治療期間，應定期進行血清學檢測(HBsAg、HBV DNA)，以評估HBV是否再激活和是否需要啟動抗病毒治療。

指引性聲明:(2)有血清學HBV感染證據的患者，經大劑量糖皮質激素或其他免疫調節劑(特別是B淋巴細胞剔除劑)治療后，有中度HBV再激活的風險，應考慮采用預防性抗病毒治療。

AIH患者使用免疫抑制劑后有HBV再激活的風險，建議治療前對患者常規篩查HBsAg和抗HBc。AASLD建議每隔1～3個月檢測1次血清HBV DNA和HBsAg。根據血清學特征(HBsAg陽性或陰性/抗HBc陽性)和免疫抑制治療的類型、劑量和持續時間，可以評估治療期間HBV再激活的風險程度：高(≥10%)、中(1%～10%)和低(<1%)。在免疫抑制治療期間和治療后至少6個月(或使用抗CD20藥物治療后至少12個月)，建議對HBV再激活的中高危個體進行預防性抗病毒治療，推薦使用恩替卡韋或替諾福韋。對低風險患者建議進行有目的按需治療的觀察性監測。

指引性聲明:(3)所有具有骨質疏松危險因素的AIH成年患者應在基線時進行骨密度檢測，并應在糖皮質激素治療期間每2～3年復查1次。

對于有骨質疏松癥的患者，應在基線時采用雙能X線骨密度儀對腰椎和髖部進行骨密度評估。此后，應每隔2～3年復查1次。最常見危險因素為長期使用糖皮質激素、絕經后狀態、低創傷骨折史和老齡(女性>65歲，男性>70歲)。

指引性聲明:(4)診斷時應測定患者血清25-羥基維生素D水平，此后每年復查1次。

指引性聲明:(5)在糖皮質激素治療期間，應補充鈣元素(1000～1200 mg/d)和維生素D(>400～800 IU/d)，并根據臨床實際情況對維生素D不足的患者給予劑量補充。

指引性聲明:(6)AIH患者出現骨質疏松癥時可使用二磷酸鹽類藥物。

68%～81%的AIH患者出現血清25-羥基維生素D缺乏(≤29 ng/ml)，20%出現重度缺乏(<20 ng/ml)。建議對所有患者在診斷時以及補充維生素D時評估血清25-羥基維生素D水平。該劑量和監測方法同樣適用于兒童患者。已有的臨床經驗支持在出現骨質疏松癥時，使用二磷酸鹽治療。

指引性聲明:(7)應在治療前和治療期間評估患者是否存在代謝綜合征，此類患者的治療方案需進行個體化調整和生活方式的干預。

代謝綜合征是心血管疾病和2型糖尿病的危險因素，該危險因素可因長期糖皮質激素療法加重或誘發，應在此類治療實施前評估其是否存在。代謝綜合征的5個主要組分是高血壓、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇低水平、空腹高血糖和中心性肥胖(腰臀比或BMI> 30 kg/m2)。5項中的3項出現異常結果證實診斷。合并代謝綜合征的患者可能需要修改糖皮質激素治療方案、補充治療和調整生活方式(運動、減肥)。

指引性聲明:(8) 惡性腫瘤監測應包括肝硬化患者每6個月進行1次肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白水平測定，并遵循其他肝外惡性腫瘤排查的指南標準。

肝癌發生在1%～9%的AIH相關肝硬化患者中，年發病率為1.1%～1.9%，標準化發病率為23.3(95%CI：7.5～54.3)，標準化病死率為42.3(95%CI：20.3～77.9)。肝癌的危險因素是肝硬化≥10年、門靜脈高壓、持續性炎癥和免疫抑制治療≥3年。接受治療的AIH患者中有5%發展為不同細胞類型(宮頸、淋巴組織、乳腺、膀胱、軟組織和皮膚)的肝外惡性腫瘤。非黑色素瘤性皮膚癌最常見，肝外惡性腫瘤的標準化發病率為2.7(95%CI:1.8～3.9)。

11 肝移植

指導性建議:由于長期應用糖皮質激素預防移植后排斥反應、移植物功能喪失或AIH復發，改善成人患者和移植物存活率的證據有限，AASLD建議肝移植術后應考慮逐漸停用糖皮質激素(條件性推薦，確定性非常低)。

成人AIH移植患者較酒精性肝硬化移植患者發生急性排斥反應(81% vs 47%)和激素抵抗(38% vs 13%)的頻率高。此外，AIH移植患者的慢性排斥反應發生率(16%)高于PBC移植患者(8.2%)、PSC移植患者(5.2%)和酒精性肝硬化患者(2%)。近期經驗(2000年-2010年)顯示，AIH晚期急性排斥反應的發生率為9%。即與其他肝病相比，AIH的急慢性排斥反應率較高。

以往認為，肝移植后繼續糖皮質激素治療，可防止排斥反應和AIH復發。然而，肝移植后停用激素可降低感染風險和類固醇相關副作用。肝移植術后是否長期應用激素仍有爭議，文獻表明一些患者可安全停用類固醇。

指引性聲明:(1)肝移植受者出現提示移植物功能受損的實驗室指標變化時，必須懷疑AIH復發或肝移植術后新發AIH和漿細胞性肝炎/排斥反應的可能。

指引性聲明:(2)建議復查肝活檢、血清IgG水平和自身抗體來區分免疫介導性疾病和其他導致同種異體移植功能障礙的原因。

指引性聲明:(3)AIH復發或移植術后新發AIH的肝移植患者建議在鈣調蛋白抑制劑的方案上加用潑尼松(龍)和硫唑嘌呤來聯合治療。