手術(shù)切除、射頻消融及海扶刀治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的不同預(yù)后比較

徐纓龍，胡建容，李世紅，于 瀾，李云濤

(1.成都市第三人民醫(yī)院普外科，四川 成都 610031；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院手術(shù)室，四川 成都 610041)

結(jié)直腸癌在西方是僅次于肺癌和乳腺癌的惡性腫瘤，也是中國居第五位的惡性腫瘤[1]。肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的主要靶器官，影響預(yù)后生存[2]。外科手術(shù)切除(hepatic resection，HR)目前認(rèn)為是治愈肝臟轉(zhuǎn)移病變的唯一方法具有明顯生存優(yōu)勢[3]。僅有10%～20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例在首次就診時適合手術(shù)切除。其余80%的患者由于殘肝體積不足、肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移及合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病等原因不適合手術(shù)切除。外科治療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)方面取得了很大進展，包括射頻消融(RFA)、高強度聚焦超聲消融(high-intensity focused ultrosound，HIFU)、微波消融、冷凍(消融)和肝動脈灌注[4]等。這些技術(shù)具有微創(chuàng)、可重復(fù)性好、腫瘤可完全壞死、縮小腫瘤體積等優(yōu)點，為CRLM的治療提供了新的選擇。然而，即使在精心挑選的CRLM患者使用RFA治療的5年生存率(14%～55%)和局部腫瘤復(fù)發(fā)率(3.6%～60%)方面仍存在很大差異[5]。本研究旨在比較HR、RFA和HIFU治療CRLM的療效。現(xiàn)對我院接受HR、RFA或HIFU治療的CRLM患者進行回顧研究，分析患者治療方式、復(fù)發(fā)模式、生存率和預(yù)后情況，確定RFA和HIFU治療CRLM是否可與HR取得類似效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013～2017年我院確診結(jié)CRLM并接受HR、RFA和HIFU三種治療方法之一的患者71例，其中HR治療41例，RFA治療20例，HIFU治療10例。

1.2 方法收集71例CRLM患者的臨床資料，提取患者一般資料、診斷、治療、病理結(jié)果、隨訪無復(fù)發(fā)生存率(RFS)和總生存率(OS)進行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。t檢驗用于兩個獨立測量數(shù)據(jù)的比較。用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較兩個獨立樣本的率。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗計算生存結(jié)果，包括無復(fù)發(fā)生存(RFS)和總生存(OS)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料三組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較 [n(%)]

2.2 三組患者手術(shù)方式HR組采用治療楔形切除術(shù)5例、肝段切除術(shù)20例，肝葉切除術(shù)16例。39例腫瘤與切除邊緣距離為1～2 cm，術(shù)后病理為陰性切緣，2例切緣<1 cm，其中1例經(jīng)病理證實腫瘤邊緣陽性。RFA組經(jīng)皮消融9例，開腹消融11例。所有肝轉(zhuǎn)移灶均在RFA術(shù)后立即行術(shù)中超聲檢查證實完全破壞。10例患者行HIFU治療，術(shù)后即刻超聲證實病變完全消融。

2.3 并發(fā)癥及復(fù)發(fā)模式3組均無手術(shù)相關(guān)死亡。HR組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，分別是肺部感染5例(12.2%)，切口感染3例(7.3%)，肝斷面出血1例(2.43%)保守治療好轉(zhuǎn)。RFA組和HIFU組術(shù)后無明顯并發(fā)癥。HR組復(fù)發(fā)14例(34.1%)，其中局部復(fù)發(fā)(local recurrence，LR) 2例(4.9%)；肝內(nèi)復(fù)發(fā)(intra-hepatic recurrence，IHR) 6例(14.6%)，肝外復(fù)發(fā)(extra-hepatic recurrence，EHR) 6例(14.6%)。HR組與RFA組、HR組與HIFU組復(fù)發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。3組的復(fù)發(fā)模式見表2。

表2 3組患者復(fù)發(fā)情況比較 [n(%)]

*與RFA組及HIFU組比較，均P< 0.05

2.4 生存分析3組患者的總生存率如圖1、圖2所示。HR組與HIFU組3年、5年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR組66.7%、50%，HIFU組22.2%、12.5%；P=0.001)。HR組和RFA組3年生存率分別為76.9%(10/13)和25% (1/4)(P=0.317)。

圖1 3組患者生存曲線 a.無瘤生存時間曲線(1.HR組；2.RFA組；3.HIFU)；b.總體生存時間曲線(1.HR組；2.RFA組；3.HIFU)。

2.5 生存情況多因素分析對治療方法(HR vs RFA和HR vs HIFU)，性別、年齡是否在60歲以上，原發(fā)腫瘤類型(結(jié)腸或直腸)，原發(fā)腫瘤分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移類型(同期發(fā)現(xiàn)或非同期)，肝轉(zhuǎn)移的大小(≤3 cm vs > 3 cm)，肝轉(zhuǎn)移的位置(中心肝段Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ]與外周肝段)，是否分布在肝臟兩側(cè)、肝臟的轉(zhuǎn)移數(shù)目(≤3 cm vs>3 cm)，術(shù)前CEA水平(≤200 ng/ml vs > 200 ng/ml)，和術(shù)后化療行單因素分析，多變量分析顯示治療方式、轉(zhuǎn)移數(shù)量、CEA和是否雙側(cè)肝臟轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后的預(yù)測因素。見圖2a、表3。去除肝轉(zhuǎn)移大于3 cm的患者后共計32例 (HR16例，RFA 12例，HIFU 4例)，經(jīng)COX回歸分析，肝轉(zhuǎn)移瘤大于3 cm的患者預(yù)后較差(圖2b) (P=0.052)。但結(jié)果顯示，HR組與RFA組RFS、OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 HR組及RFA組多因素分析比較 a.轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量(1.轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)1～3個；2.轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)>3個)；b.轉(zhuǎn)移腫瘤大小( 1.＜3 cm，2.＞3cm)

表3 生存預(yù)測因子多因素分析

3 討論

隨著手術(shù)技術(shù)、手術(shù)器械、化療藥物、影像學(xué)的進步和微創(chuàng)治療對CRLM的治療進展，CRLM患者的預(yù)后在過去幾十年中有了顯著改善。但這些因素的確切作用仍不清楚[6]。

在CRLM治療策略上，HR肝切除被證明是可切除患者的首選治療。對腫瘤小于3 cm或因各種原因不能切除的患者，RFA是一種替代方案。HIFU消融治療CRLM的有效性還需要更多的臨床證據(jù)來證明。

肝切除或消融后腫瘤復(fù)發(fā)是影響CRLM患者生存的重要危險因素。已有數(shù)據(jù)證實，由于病灶被廣泛切除，且大部分切緣為陰性，HR具有較低的復(fù)發(fā)率和較好的生存率。RFA是一種微創(chuàng)治療，可產(chǎn)生腫瘤邊緣正常肝實質(zhì)(5～10 mm)的熱損傷，可用于不適合HR的患者，并具有可重復(fù)性，降低并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間優(yōu)勢。但外科醫(yī)生的經(jīng)驗，消融后超聲掃描的準(zhǔn)確性，甚至射頻消融裝置都可能對完全消融率產(chǎn)生影響。雖然有研究表明在某些情況下RFA后腫瘤細胞仍然存活，從而導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)，但更多的數(shù)據(jù)證明了RFA對CRLM和HCC小病變(<3 cm)的治療價值。OS和RFS在HR與RFA組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.272，P=0.189)，而HR組與HIFU組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005，P=0.000)。

分析復(fù)發(fā)模式，我們發(fā)現(xiàn)HR與RFA組的LR有顯著差異(P=0.012)，HR與HIFU組的IHR有顯著差異(P=0.042)。RFA組和HIFU組LR、IHR均高于HR組，由此推導(dǎo)，是否完全壞死應(yīng)在消融后不久謹(jǐn)慎評估以減少LR的發(fā)生率。腫瘤大小分析結(jié)果顯示，HR組在肝轉(zhuǎn)移大于3 cm的病例中療效優(yōu)于HIFU組。在肝轉(zhuǎn)移灶小于3 cm的病例中，HR組與RFA組OS無明顯差異。本研究結(jié)果也證明了孤立病灶的預(yù)后優(yōu)于其他。CEA曾是CRLM患者術(shù)后監(jiān)測的敏感指標(biāo)。在本研究中，它被證明是患者RFS不良預(yù)后預(yù)測因子(P=0.018)。

影響CRLM預(yù)后的因素中，治療方式被證明是一個重要的因素。HR是本研究證明的CRLM的首選治療。RFA在OS和RFS方面與HR無明顯差異。本研究中，參與研究的患者人數(shù)相對較少，隨訪時間較短，患者對治療決策的偏好等混雜因素可能影響本研究結(jié)果。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最優(yōu)治療策略還需更多的臨床資料證實。