胃腸道間質瘤患者伊馬替尼穩態谷濃度與療效的關系探討

李 曦，王鄧超，余 淼，楊玉輝，魏 健，張 陳

(四川省自貢市第四人民醫院普通外科，四川 自貢 643000)

胃腸道間質瘤(GIST)是臨床上較為常見的間質源性腫瘤，該腫瘤的發病機制和基因突變有關，尤其是與KIT、血小板源性生長因子受體(PDGFR)關系密切[1]。整個消化道均可能有間質瘤的發生、發展，尤其在胃部該病的發生概率最高[2]。酪氨酸激酶抑制劑——甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)作為一種小分子，發揮抗瘤活性的作用是通過以KIT、PDGFRA為靶點，目前已經有相關臨床試驗證實了該藥在晚期轉移性GIST的治療以及術前輔助治療的效果[3]，因此它被推薦治療轉移、復發以及原發可切除伴有中-高危復發風險、不可切除GIST的術前新輔助治療，目前已經作為治療GIST的臨床使用一線藥物[4]。近年來，有相關研究表明甲磺酸伊馬替尼的血藥濃度(谷濃度，Cmin)與藥物副作用以及病人服藥后的臨床獲益密切相關[5]，治療GIST患者的過程中，在保證伊馬替尼藥物療效的同時，盡可能地減少藥物所引起的副反應對GIST的治療也至關重要。本研究檢測了65例中國GIST患者體內matinib處于穩態的谷濃度，并分析了該濃度與患者臨床療效的相關性，現將相關研究過程及結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年6月至2017年6月通過本院病理證實為胃腸間質瘤的患者65例。入選標準：遵醫囑規律連續服用恒定劑量甲磺酸伊馬替尼治療時間超過1月(此時伊馬替尼血藥濃度已達穩態)[6]。排除標準：①服用仿制伊馬替尼治療者；②服藥時間<1月者；③合并肝腎功能損害；④1個月內使用影響伊馬替尼代謝藥物者；⑤未遵醫囑規律服藥。其中男35例，女30例，中位年齡55歲(30～76歲)。胃原發者34例(52.3%)，小腸原發者19例(29.2%)，其他部位(結腸、直腸)原發者12例(18.5%)。末次隨訪時間2018年5月。65例患者中3例患者的服藥劑量為600 mg/d，56例患者服藥劑量為400 mg/d，6例患者服藥劑量為300 mg/d。所有患者均簽署知情同意書，研究經自貢市第四人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法于當天服藥前[8]，采集患者外周靜脈血5 ml，采用高效液相色譜一串聯質譜法檢測患者Imatinib的血藥濃度[9]。采用RECIST標準[7]，將患者療效分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行數據。計量資料以均數±標準差表示，2組間比較用t檢驗，多組間比較采用One-way ANOVA方差分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同組間血藥濃度的比較共采集血標本65份。平均Imatinib血藥濃度1773 ng/ml(749～4350 ng/ml)。不同性別、年齡、原發部位、腫瘤是否轉移及是否手術的患者組間血藥濃度比較，差異無統計學意義。見表1。

表1 不同組間血藥濃度的比較

2.2 血漿谷濃度與療效的關系56例患者伊馬替尼400 mg/d根據療效分為CR 16例，PR 27例，SD 8例，PD 5例。CR組患者血漿IM谷濃度顯著高于PR組、SD組、PD組 (P< 0.05)；PR組患者血漿IM谷濃度顯著高于SD組、PD組 (P< 0.05)；SD組患者血漿IM谷濃度顯著高于PD組 (P< 0.05)。見表2。

表2 伊馬替尼400 mg劑量下不同血藥濃度與療效關系

① 與CR比較，P< 0.05；②與PR比較，P< 0.05；③與SD比較，，P< 0.05

2.3 不同劑量伊馬替尼血藥濃度分布600 mg/d劑量組患者的血藥濃度高于其他兩組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表3。

表3 不同劑量與伊馬替尼穩態血藥濃度的關系

① 與300 mg/d組、400 mg/d組比較，P< 0.05

3 討論

在臨床治療胃腸道間質瘤患者的過程中會發現劑量相同的伊馬替尼治療具有相同危險度胃腸道間質瘤的不同患者，有時候治療的效果卻相差很大，患者所表現的毒副作用也會不一樣，出現這種現象的原因主要歸咎于不同的胃腸道間質瘤患者體內伊馬替尼的血藥濃度不同。本研究中發現，胃腸道間質瘤患者的臨床療效與血藥濃度相關，與性別、年齡、原發部位、腫瘤是否轉移以及是否手術無相關性，亦有研究表明增加甲磺酸伊馬替尼服用劑量可以增加胃腸間質瘤患者的臨床獲益，但同時不僅會增加藥物所引起的毒副反應，還可能影響患者在整個治療過程的依從性[10]。甲磺酸伊馬替尼在人體內的代謝存在一些協變量[11]，因此在機體內的血藥濃度與個人的生長狀態、營養狀況、肝腎功能是否正常等有一定的關系。檢測口服同等劑量的甲磺酸伊馬替尼可能發現這種現象：在一部分人體內測得血藥濃度偏低，因此藥物療效較差，而在其他一些病人體內測得血藥濃度偏高，藥物所引起的毒副反應亦增加[12]。胃腸間質瘤全程管理的過程中，在保證甲磺酸伊馬替尼帶來療效的同時，盡可能地減少藥物相關性副反應對胃腸間質瘤治療的成敗十分重要。針對西方胃腸間質瘤患者的藥物臨床試驗已經確定了甲磺酸伊馬替尼治療胃腸間質瘤患者的初始劑量為400 mg/d，由于中國人群與西方人群的存在一定的差異，400 mg/d 的初始劑量對于中國人群是否合適尚缺乏相關的藥物臨時試驗數據。甲磺酸伊馬替尼常見的副作用是水腫、腹瀉、皮疹、肌肉痙攣、粒細胞減少[13]，在本研究中我們發現，對于因甲磺酸伊馬替尼副反應而無法承受400 mg/d 初始劑量的胃腸間質瘤患者，將劑量調整為300 mg/d 后，有的患者機體內血藥濃度仍高于1100 ng/L，藥物副反應也隨著減少，提高了患者依從性，提示這部分患者可能更適合服用300 mg/d 劑量，由于本研究樣本數少，該結論尚需進一步研究驗證。產生這一現象的原因可能是同西方人群相比，相同服藥劑量下的中國人群的血藥濃度更高，在藥物濃度監測的基礎上，保證藥物閾值血藥濃度，就能最大限度地保證藥物療效并減少副反應的產生。因此，在中國GIST患者服用甲磺酸伊馬替尼過程中進行血藥濃度監測，并確定中國人群不同類型GIST患者的有效及安全血藥濃度范圍，是實現臨床個體化治療的前提條件。

由于病例數有限，未能統計及分析不同基因類型、不同危險度的胃腸道間質瘤患者的血藥濃度情況，在今后的研究中還需要更多的樣本數目驗證及確定藥物發揮作用、發生副反應的閾值濃度，從而為臨床上藥物選擇進行個體化治療提供依據。