多腦葉癲癇的外科治療療效及危險因素分析

黃 軍，高安亮，楊子茵，倪 艷，鄔正貴，李 寧，雍文盛

(成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院神經外科，四川 成都 610057)

多腦葉癲癇(multilobar epilepsy，MLE)的致癇皮層常涉及兩個及以上腦葉，發作形勢多樣，抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療療效不佳[1]。文獻報道約30%的癲癇患者經正規的AEDs治療無效，需要通過手術干預以控制癲癇發作。切除性手術是治療藥物難治性癲癇是一種有效方法，約70%的術后患者能獲得穩定的遠期療效，明顯改善生活質量并顯著降低癲癇猝死風險[2，3]。目前，許多臨床報道證實局灶性癲癇經手術治療后可以取得良好的療效，而MLE相對復雜且治療難度大，受到諸多因素限制，故相關報道卻較少[4，5]。本研究回顧性分析我院神經外科2006年1月至2012年1月收治的42例MLE患者的臨床資料，術后定期隨訪且隨訪時間約5年，探討切除性手術治療MLE的療效及術后癲癇未控制的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料2006年1月至2012年1月成都醫學院第二附屬醫院神經外科收治的42例MLE患者，納入標準：①于我院行MLE病灶切除術的藥物難治性癲癇患者；②術后隨訪時間超過5年。排除標準：①行多腦葉離斷術和改良半球切除術治療的癲癇患者；②術前伴有明顯的對側肢體功能障礙或發病以來對側肢體功能障礙進行性加重的患者。本組男27例，女15例，年齡(22.8±1.7)歲，起病年齡(15.4±1.9)歲，病程(7.2±0.8)年。15例患者存在明確病因，其中頭外傷8例，腦缺氧4例，腦膜炎3例。所有患者均于我院癲癇門診及外院經正規AEDs治療2年以上，使用AEDs 2～4種。藥物治療期間，所有患者癲癇發作控制不佳，并對患者生活、工作和學習等方面造成嚴重影響。

1.2 術前定位長程視頻腦電圖(video electroencephalogram，V-EEG)主要用于監測患者發作時的臨床表現，發作間期和發作期的腦電改變，用以確定是否為癲癇發作，癲癇發作類型以及異常腦電起源的大致區域。典型的異常腦電表現為連續或散發的尖波，棘波，尖、棘慢波，多棘慢波，連續的快波或慢波。本組患者中，簡單+復雜部分性發作13例，復雜部分性+繼發全面性發作共29例，共5例患者行皮層電極埋藏，癲癇波右側起源21例，左側起源21例。神經影像學發現MRI陽性患者40例，6例患者行PET-CT檢查，其中MRI陰性患者2例，PET-CT結果提示存在跨腦葉低代謝區。

1.3 手術方法所有患者于全麻下行切除性手術治療，其中5例患者因為電生理定側存在疑問，故行埋藏皮層電極評估，采集到皮層發作期腦電圖表現與影像學改變一致，其余37例患者術前評估明確癇灶起始大致區域，利用術中皮層腦電圖(electrocorticogram，ECoG)于可疑致癇皮層凸面、內側面及底面測量腦電波。對于涉及重要功能皮層的患者，根據術中ECoG測量結果，以盡可能保留功能區皮質為目的的原則對致癇皮層行最大程度切除。致癇皮質完全切除標準包括：①術中ECoG確定無異常放電皮質殘留；②術后復查腦電圖提示原有的癲癇波消失；③術前、術后神經影像學對比提示可疑的致癇病灶無殘留。

1.4 隨訪及療效評估所有患者于我院癲癇門診及電話隨訪，平均隨訪時間約5年。術后2周復查基準腦電圖和神經影像學資料，以后每3～6個月復查腦電圖，根據術后癲癇控制情況調整藥物種類和劑量。根據國際抗癲癇聯盟分類標準，Engel I～II代表術后癲癇控制，Engel III～IV代表術后癲癇未控制。對于癲癇未控制的患者，詳細詢問有無自行停藥、斷藥、不規律服藥、熬夜及疲勞等誘發因素，可再行相關的腦電及神經影像檢查以尋找原因，調整藥物治療方案以及評估再手術的可能性。

1.5 統計學方法應用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布的計量資料采用非參數檢驗。利用Kaplan-Meier生存分析研究術后遠期療效，并采用Fisher確切四格表、前進法進行多因素Logistic回歸分析(進入標準為0.05，剔除標準為0.10)確定術后癲癇未控制的獨立危險因素。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前定位結果V-EEG發現 42例患者中左、右側半球起源各占50%，可疑前象限起源(額、顳葉中前份包括運動區附近)26例，后象限起源(頂、顳葉中后份、枕葉)16例。V-EEG采集到患者發作癥多樣，癲癇波可起源于一側腦葉但不固定于某一腦葉，也可由一側腦葉擴散至對側。MRI發現40例陽性患者中，21例為軟化灶，10例為腦皮質發育不良(malformations of cortical development，MCD)，6例血管畸形，3例為蛛網膜囊腫。致癇病灶定位發現36例患者的電生理、臨床發作與影像學定位相符，但有6例定位不吻合，故需行PET-CT檢查。皮層ECoG發現42例患者均有2個或3個腦葉皮層存在明確的癲癇波，其中共20例患者致癇皮層累及Broca區、中央前及后回。

2.2 手術及術后療效本組42患者中，術后共19例患者出現顳側視野缺損，6例患者伴短期記憶缺失，輕度偏癱3例，感覺性失語1例。術后病理結果提示，單純膠質細胞增生24例，腫瘤伴膠質增生4例，MCD 4例，蛛網膜囊腫伴膠質細胞增生3例，動靜脈畸形伴膠質增生3例，海綿狀血管瘤伴膠質細胞增生3例，Sturge-Weber綜合征1例。42例患者中，致癇皮質完整切除共18例。隨訪時間2.5～8年[(4.7±0.2)年]，術后遠期療效隨時間延長而呈現出降低趨勢，術后年平均復發率為8.6%，復發多見于術后第2年和第4年。見圖1。

圖1 術后1～5年癲癇控制率

2.3 影響術后癲癇未控制的患者一般資料分析結果提示患者的年齡、性別、發作類型、左右側、發作頻率、先兆、MRI陽性、MRI軟化灶、病理類型、后象限等因素差異無統計學意義(P> 0.05)；患者的起病年齡、病程、病灶定位、致癇皮質切除程度的差異具有統計學意義(P< 0.05)。見表1。

表1 患者一般資料分析 [n(%)]

2.4 影響術后癲癇未控制的多因素Logistics分析

結果顯示，病程長(>5年)和致癇皮質不完整切除(部分)是切除性手術治療MLE術后癲癇未控制的獨立危險因素(均P< 0.05)。見表2。

3 討論

3.1 術前評估特點MLE最常見的病因包括頭外傷、MCD及Sturge-Weber綜合征等，但其具體致癇機制不詳，目前仍無準確的MLE定義[6]。一般認為，MLE患者的神經電生理、癥狀學及影像學異常涉及一側半球的非單一腦葉[7]。MLE術前評估與其余常規癲癇評估相似，主要包含病史特點、神經電生理、癥狀學表現以及神經影像學特點等。通過分析本組42例MLE患者術前評估結果后，總結出以下特點：①起病年齡較小，病程往往較長，患者智力、認知功能以及自理能力較差；②AEDs治療效果

表2 術后癲癇未控制的多因素Logistic分析結果

差，耐藥時間較短，即使服用多種AEDs控制仍不佳；③發作表現形式多樣，數年內可由局灶性發作發展成為多灶性發作；④癲癇波廣泛、跨腦葉，可累及前、后象限，甚至出現一側腦葉放電后擴散至對側腦葉，表現為雙側半球非同步或同步放電，針對少部分頭皮腦電與癥狀學和影像學結果不吻合的患者，皮層電極監測仍然是較為有效的術前評估手段；⑤神經影像改變可局限，也可廣泛，而進一步的功能影像學對致癇灶的評估有重要輔助價值。

3.2 手術療效既往許多研究對癲癇術后遠期控制情況進行過長期追蹤報道，他們發現隨著術后時間延長，癲癇控制的有效率逐漸降低。一項針對399例局灶性癲癇的長期臨床研究指出，術后1年有效率78%，術后5年有效率74%，術后10年有效率72%[8]。另一項MLE臨床研究也指出，術后1年有效率64%，術后5年有效率為52%，術后10年有效率降至41%[9]。本次研究結果也有相似的發現，術后年平均復發率為8.6%，這可能是切除性手術治療MLE的缺點之一。

3.3 術后癲癇控制不佳的相關危險因素本研究發現病程較長與MLE患者術后療效控不佳密切相關。Lancet一項關于兒童和成人藥物難治性癲癇的研究綜述則指出，較短的病程與癲癇術后認知水平改善、健康相關生活質量提高以及術后遠期癲癇控制率提升有關[3]。一項Meta分析則指出，病程超過7年的患者術后癲癇未控制的概率更高[10]。另一項關于癲癇再手術的臨床研究則也指出，病程≤5年的患者再次手術后癲癇控制效果更佳[11]。因此，對于MLE患者應當早期行切除性手術治療，以爭取更好的術后癲癇控制效果。

盡管有皮層電極埋藏、SEEG、SPECT-CT、MEG等先進神經電生理及功能影像學的幫助，但致癇皮質殘留一直是切除性手術治療藥物難治性癲癇的難點，至今仍未被解決[12]。有關癲癇再次手術的文獻報道指出，致癇皮質部分切除后殘留異常皮層繼續異常放電是術后癲癇控制不佳的重要因素之一[13]。然而，另一項臨床研究則指出，無統計學證據表明以犧牲腦功能為代價就可以取得更好的癲癇控制效果[14]，并推測這可能與部分癇灶位于大腦深部和難以完全切除有關。目前該爭論還未得到多中心隨機試驗報道及相關研究的證實。因此，在行切除性手術治療藥物難治性癲癇時，仍然需要既應當盡可能擴大切除致癇皮層的范圍，又需要盡可能保留功能區皮質。如何掌握這兩者之間的平衡仍然是目前科學、技術水平條件下，當代神經外科醫師需要面臨的挑戰。

除外本次臨床研究中發現的危險因素外，很多基礎和臨床的研究還發現了與癲癇術后控制不佳有關的其他原因。最新的基礎研究指出，藥物難治性癲癇患者存在與耐藥性相關的藥物轉運體基因ABCB1或MDRI，該基因通過編碼P-糖蛋白而形成外向轉運體，限制AEDs進入致癇皮質從而導致耐藥性發生[15]。相關的神經影像學研究中發現，致癇皮質周圍的確存在處于靜息狀態的網絡系統[16]，如果術后癲癇頻繁發作可導致該靜息狀態網絡被激活而形成新的癲癇網絡，最終導致患者重新耐藥。

綜上，雖然術后癲癇控制率隨時間延長而降低這一現象仍然存在，但切除性手術仍然是治療MLE的一種有效方式。在MLE患者中，病程長短和致癇灶切除程度是與術后癲癇控制率有相關關系。本研究也存在自身的局限性，如單中心、小樣本、術前評估條件、納入及排除標準、手術方式差異、術后調藥方法、術后隨訪等混雜干擾因素造成可能偏移，故有待多中心隨機對照研究進一步的證實。