白藜蘆醇和鋅離子心肌保護作用的聯系與進展（連載一）

賀翼飛 付宇 趙楊

【關鍵詞】心肌損傷;白藜蘆醇;鋅離子;心肌保護

中圖分類號? R54? ? 文獻標識碼? B? ? 文章編號? 1671-0223（2020）02-017-05

白藜蘆醇（resveratrol）是生物性很強的多酚類物質，天然抗氧化物，在多種中藥材中存在[1]。它有很多藥理、生理性效用，比如，阻止血小板凝聚[2]、抗氧化[3， 4]、抗炎癥[3-5]、抗腫瘤[6]等，也對心臟疾病、癌癥等發揮了很好的效用[7-9]。鋅離子（Zn2+）屬于微量元素，能維持人體正常結構與功能，參與體內多種酶的代謝與激活，在細胞信號轉導機制中起著非常重要的作用。白藜蘆醇和鋅離子均能夠減輕心肌損傷從而保護心肌[10， 11]，但是對于心肌保護作用，白藜蘆醇與鋅離子兩者之間是否存在某種聯系以及它們的細胞信號機制是怎樣的，目前相關研究較少。本文就白藜蘆醇與鋅離子心肌保護作用之間的聯系與具體相關信號轉導機制進展綜述如下。

1 心肌損傷與保護

中國最新統計數據指出，心血管疾病的發病率、致死率數值逐年提高，死亡率居首位，遠遠高于腫瘤及其他類型的疾病，40%以上的人類死于心血管病，尤其是農村，死亡率一直比城市高[12]。中國心血管病一直以來都是公共衛生中的重點問題，對它的防治刻不容緩。

臨床上最常見的心肌損傷是急性心肌梗塞（acute myocardial infarction， AMI），其他還有冠心病 （Coronary heart disease， CHD）、心律失常（arrhythmia）、心力衰竭（（heart failure， HF）等，對患者的生命都帶來極大的威脅。在科學研究方面，較常見的心肌損傷模型有心肌缺血損傷、缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion， I/R）[13]損傷、缺氧/復氧 （（hypoxia/reoxygenation， H/R）損傷、氧化應激（oxidative Stress， OS）損傷[14， 15]、內質網應激（endoplasmic reticulum stress， ERS）損傷[16-18]等。心肌損傷嚴重危及生命，因此亟需對其機制進行研究，為臨床治療提供理論基礎[19]。

對于心肌保護作用機制研究，最初辦法是缺血預處理（ischemic preconditioning， IPC）[20]，就是在缺血發生之前，反復進行短暫的缺血/再灌循環處理，為心肌在隨后的長時間缺血期提供預適應，降低心肌損傷。此后，又陸續出現藥物預處理、遠端的缺血預處理等措施。后續又驗證了缺血后處理（ischemic postconditioning， IPO）機制[21]，即在心肌缺血之后再灌注之前的時間段，反復進行短時間的缺血/再灌注，它同樣具有減輕心肌損傷的效果。通過更多的研究證明，藥物后處理、遠距離缺血后處理、缺血預處理以及后處理同時使用等也都能夠減輕心肌損傷。因為臨床上都是缺血或梗死后才送醫救治，對于后處理的研究具有更加突出的實際臨床意義。

2 白藜蘆醇與心肌保護

白藜蘆醇屬于多酚類物質，化學名為3，4'，5- 三羥基- 二苯乙烯（3，4'，5-trihydroxystlbene），相對分子量是228。它在有機溶劑（乙醇、丙酮等）中很快溶解，在水中很難溶解。廣泛存在于多種植物中，如虎杖、花生和藜蘆等。隨著深入探究，發現它有多種作用，如抗癌癥[8， 9]、抗炎癥[3-5] 、抗氧化[3， 4]等[22]。

大量文獻證明，白藜蘆醇能夠減輕心肌損傷。它可以通過藥物預處理下調VDAC1[10]，、調節NALP3炎性體[23]來減輕心肌缺血/再灌注損傷，能夠保護缺氧/復氧心肌[24， 25];另外，它還能通過預處理機制來減輕其他方式導致的心肌損傷，如氧化應激[26]、凋亡和自噬[27]、內質網應激[28]等。白藜蘆醇后處理也能減輕心肌損傷。白藜蘆醇后處理能上調PI3K/Akt/Nfr 2活性，進而增加HO-1蛋白的活性和表達，從而發揮HO-1抗氧化作用，保護再灌注損傷的心肌 [29]。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 Kinase， PI3K）、一氧化氮（NO）、腺苷受體（adenosine receptor）等信號轉導通路均參與它的保護過程[10， 30-32]。課題組前期研究顯示，白藜蘆醇可以降低磷酸二酯酶的活性，通過環鳥苷單磷酸（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）途徑，使糖原合成酶激酶-3β （glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）發生磷酸化、從細胞質轉移到線粒體，與親環蛋白D共同調節線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP），保護缺血/再灌注心臟[33];此外，它能夠減輕氧化應激導致的內質網應激 [34]，還可以抑制缺氧引起的ERS [35]。以上研究顯示，白藜蘆醇擁有強大的作用，但其機制有待于進一步探討。

3 鋅離子與心肌保護

鋅是人體必需微量元素，維持人體細胞結構與功能以及神經、組織等的生理信號轉導，參與體內多種酶的代謝與活化。在細胞水平上，鋅離子被認定為眾多酶和轉錄因子的輔助因子，并在其中充當結構或催化離子;在分子水平上，鋅離子結合蛋白在細胞內提供了一個穩定的離子庫，但信號可能是由諸如金屬硫蛋白（metallothionein， MT）等松散結合的蛋白釋放的鋅離子觸發[36-38]。此外，鋅離子轉運蛋白介導鋅離子跨膜運動，這些囊泡的釋放或轉運蛋白活性的上調可以誘導細胞質或細胞外鋅離子的瞬時變化，進而觸發細胞信號傳導[37， 38]。

鋅離子穩態對于細胞功能和存活十分重要。一旦鋅離子失去穩定狀態會引發很多疾病[39]，如肝性腦病、腎功能衰竭、尿毒癥、鐮狀細胞病等[40]。金屬硫蛋白在維持鋅穩態中扮演關鍵角色，金屬反應元件（MRE）1-結合轉錄因子1（MTF-1）是必不可少的金屬調控轉錄因子，可協調參與鋅離子體內穩態基因的表達并防止金屬毒性和氧化應激。這些包括但不限于金屬硫蛋白、鋅轉運蛋白1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶重鏈基因[41]。

大量研究表明，鋅離子具有心肌保護功能。鋅離子通過減少氧超載及激活PKC通路而保護離體大鼠缺血/再灌注心臟[11， 42]。Jang等的研究證實，鋅離子可以減輕心肌細胞線粒體氧化損傷[43]。外源性ZnCl2通過抑制caspase-3以劑量依賴的方式減少急性心臟異體移植排斥反應中發生的凋亡[44]。廣泛的心臟保護信號通路的激活是與線粒體信號傳導相關的GSK-3β磷酸化或抑制有關。因此，GSK-3β已經成為許多途徑的整合點，在傳遞保護信號到下游或mPTP附近的靶點中起著關鍵作用[45， 46]。課題組前期研究顯示，嗎啡以及腺苷A2受體通過鋅離子激活cGMP/PKG阻止mPTP開放保護心肌[47， 48];鋅通過失活GSK-3β阻止氧化劑誘導的mPTP開放，從而防止再灌注損傷，PI3K/蛋白激酶B（Akt）、細胞外信號調節激酶（ERK）信號通路參與其中[49， 50];NO能夠抑制復合物I調控再灌注引起的線粒體氧化應激，從而保護心臟，其機制可能是通過鋅調控線粒體Src酪氨酸激酶[46， 51];鋅離子能夠抑制內質網應激保護離體大鼠再灌注心臟[52]。鋅離子在保護心肌方面扮演了關鍵角色，對其深入研究將為心肌保護機制提供重要的論證。

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[2020-01-02收稿]

（未完待續）