正確解讀心內科常見輔助檢查指標

李虹偉 高紅麗

心內科一些常見的化驗室指標，如心肌肌鈣蛋白(cTn)、D-dimer、 BNP/NT-proBNP幫助我們診斷急性心肌梗死、肺栓塞、心力衰竭提供及時可靠的依據，但是在臨床診療過程中，由于對這些指標的誤解也會干擾臨床醫生的診斷思路。現在和大家一起探討心內科常見的這三個輔助檢查指標：①cTn增高都是心肌梗死嗎？②D-dimer 升高都是肺栓塞嗎？③BNP/NT-proBNP增高都是心力衰竭嗎？

1.心肌肌鈣蛋白增高都是心肌梗死嗎？

帶著這個疑問，我們先了解一下cTn的生物學特性，cTn是由心肌肌鈣蛋白T(cTnT)，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和肌鈣蛋白C(TnC)這三種不同基因的亞基組成的調節肌肉收縮的蛋白，參與調節肌肉收縮活動。在骨骼肌和心肌中的TnC 具有很高的同源性，因此心肌TnC不是心肌組織所特有的，心肌組織中只有cTnI和cTnT具有心肌組織特異性。因此，目前臨床上將cTnI和cTnT作為監測心肌損傷的首選生物標志物[1]。另外由于cTn具有獨特的氨基酸序列，因而具有較高的心肌特異性，在微小心肌損傷的診斷上超越了傳統的酶學指標。因此對于cTn增高都是心肌梗死嗎這個問題的回答，我們就要正確區分心肌損傷和心肌梗死。

心肌損傷定義：cTn升高超過了正常值上限的第99百分位數就表明存在心肌損傷，如果肌鈣蛋白值有升高和(或)下降的過程，定義為急性心肌損傷；如果肌鈣蛋白持續在升高，定義為慢性心肌損傷。除心肌梗死外，還有很多疾病也可以造成心肌損傷，包括非缺血性心肌損傷以及繼發于其他非心臟疾病的心肌損傷，如心臟挫傷或其他創傷，包括手術、射頻消融術；心力衰竭，主動脈夾層，主動脈瓣膜病，心肌病，各種心律失常；心尖球囊樣綜合征；橫紋肌溶解導致的心肌損傷；肺動脈高壓、肺栓塞；腎動能不全，腦血管疾病，一些浸潤性疾病如心肌淀粉樣變和硬皮病，心肌心包疾病如心肌炎和心包炎；還有藥物因素等[2]。

心肌梗死定義：2018年8月，歐洲心臟病學會議(European Society of Cardiology，ESC)年會公布的《第4版心肌梗死全球統一定義》，明確了心肌梗死的定義和分型。其中心肌梗死定義為有cTn的動態演變，且至少有一次超過99%參考上限，并且具有至少一項急性心肌缺血的臨床證據：①急性心肌缺血的癥狀；②新出現的缺血性心電圖的改變；③病理性Q波的形成；④ 影像學證據表明存在新發的存活心肌的丟失或新發的與缺血部位一致的室壁運動異常；⑤由冠狀動脈造影、冠狀動脈內影像學或尸檢證實存在冠狀動脈內血栓(不適于2型或3型心肌梗死)。對于心肌梗死的分型如下：①1型心肌梗死：是由斑塊破裂或斑塊侵蝕導致的急性冠狀動脈粥樣硬化血栓形成；②2型心肌梗死：是由于心肌供氧和需氧不平衡所導致的，與急性動脈粥樣硬化血栓形成無關。動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄所致的心肌供氧和需氧失衡、冠狀動脈痙攣或微血管功能障礙以及非動脈粥樣硬化型冠狀動脈夾層都屬于2型心肌梗死。③3型心肌梗死：有典型心肌缺血的臨床表現，且存在新發的心電圖缺血性改變或室顫，但尚未獲得cTn檢測結果前患者已死亡，也稱猝死性心肌梗死。④ 4型心肌梗死：4a型為PCI術后相關的心肌梗死，cTn值升高> 5倍；4b型由支架內血栓形成所導致；4c型為支架內再狹窄引起；⑤5型心肌梗死：冠狀動脈手術相關的心肌梗死，cTn值升高>10倍[3]。圖1為心肌損傷與心肌梗死鑒別流程圖：

圖1 心肌損傷與心肌梗死鑒別流程圖

因此，cTn增高不一定就是心肌梗死，臨床工作中一定要正確鑒別心肌損傷和心肌梗死，以便于指導臨床進行正確的診斷和治療。

2.D-二聚體升高都是肺栓塞嗎？

在回答這個問題前，我們需要了解一下D-dimer的形成過程、意義及調控因素。血管壁損傷、血液成份異常等都會激活體內凝血系統從而導致血栓形成，隨之纖維蛋白溶解(纖溶)系統激活，纖維蛋白降解進一步形成了D-dimer。D-dimer的意義主要是反映體內高凝狀態和體內繼發性纖溶亢進。

D-dimer的形成過程與凝血和纖溶系統密切相關，經由以下3個步驟：首先是血管壁損傷，導致體內凝血系統的激活，凝血酶裂解纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)的 N-末端纖維蛋白肽A(fibrin Peptide A，FPA)及纖維蛋白肽B(fibrin peptide B，FPB)后形成了纖維蛋白單體，纖維蛋白單體和相鄰纖維蛋白單體的 D-結構域在凝血因子ⅩIII 的作用下連接形成了穩定的交聯纖維蛋白；其次纖溶系統被激活，內皮細胞釋放出的組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)以及尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，uPA)，導致纖維蛋白溶酶原進一步轉化成纖維蛋白溶酶，同時，纖維蛋白溶酶原與tPA連接到纖維蛋白表面后形成的復合物進一步促進了纖維蛋白溶酶原的活化，因此形成級聯放大作用；再次纖維蛋白溶酶進一步裂解交聯纖維蛋白D-E結構間的連接，裂解產物中兩個相鄰的D結構非共價結合E片段形成了 DD-E結構，DD-E 結構的E片段進一步被纖維蛋白溶酶的蛋白水解而裂解后，最后形成了D-dimer。與此同時，D-dimer受到多種因素的調控導致生成減少或增多：纖溶酶原激活物抑制因子(plasminogen activator inhibitors，PAI)可抑制纖溶活化過程，從而抑制纖維蛋白與 tPA及和uPA 形成復合物，進一步抑制D-dimer的形成；第二個調控機制是凝血酶激活纖溶抑制物(thrombin activates fibrinolytic inhibitors，TAFI)可使纖溶酶原與tPA 的親和力下降，從而抑制纖溶酶的產生，進一步降低D-dimer的產生；另外血液成份的異常，如血小板微粒釋放、血友病因子及凝血酶-抗凝血酶復合物等成份增加，可使血液呈高凝狀態，進一步促進D-dimer形成[4-5]。圖2為D-dimer的來源及調控因素：

圖2 D-dimer的來源及調控因素

那么，D-dimer升高都是肺栓塞嗎，答案無疑是否定的。D-dimer對疑似靜脈血栓的患者的排除具有重要的臨床應用價值，包括急性肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成。自從1971年,Wilson等[6]首先應用纖維蛋白降解產物用于診斷肺動脈栓塞，D-dimer的檢測在診斷肺動脈栓塞方面發揮了巨大的作用。2019 年,發布的《歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和管理指南》指出所有懷疑肺栓塞的患者進行D-dimer的檢測，陰性的D-dimer值對于肺動脈栓塞具有理想的陰性預測作用，陰性的結果可以基本排除肺動脈栓塞，從而可以減少有創的檢查。

近年來研究顯示，D-dimer在非靜脈血栓栓塞癥的診斷中也發揮著重要的臨床價值，如急性主動脈夾層、腦卒中、彌漫性血管內凝血、膿毒癥及慢性阻塞性肺病等。2017年發布的《主動脈夾層診斷與治療規范中國專家共識》指出患者D-dimer快速升高時，診斷主動脈夾層的可能性增大，研究表明，發病24 h內，D-dimer升高達到臨界值500μg/L時，診斷急性主動脈夾層的敏感性為100%，特異性為67%，因此將檢測D-dimer作為急性主動脈夾層診斷的重要排除指標[7]。D-dimer檢測對急性冠狀動脈綜合征的診斷、病情分級和預后評估有一定的參考價值，但其對急性冠狀動脈綜合征的臨床意義有待進一步深入研究。

某些生理狀態下也會引起D-dimer升高，如：長時間坐姿、劇烈運動、高齡和妊娠。在高齡患者中，D-dimer濃度隨年齡的增長而增高，因此在高齡患者中的假陽性率會增高。大量研究證明應用年齡校正公式可提高D-dimer陰性預測價值，在年齡> 50 歲的患者中，應用年齡校正公式(即患者的年齡 × 10 μg/L)對D-dimer進行校正，可提高D-dimer在高齡人群中的陰性預測價值[8]。但一項納入了 3 465 例患者的研究表明，應用年齡校正公式的D-dimer排除界值對排除肺栓塞并無太多價值，因此，對D-dimer在高齡患者中的臨床應用提出了挑戰[9]。

因此，D-dimer升高除用于肺栓塞的診斷，臨床上多種疾病都會引起D-dimer濃度增高，臨床工作中一定綜合臨床情況，具體問題具體分析。

3.腦利鈉肽增高都是心力衰竭嗎？

對于這個問題的回答，首先要明確BNP/NT-proBNP的形成過程以及生理作用：當心肌細胞受到壓力以及牽拉刺激后，心室容積進一步擴張、心腔的壓力負荷增加，形成含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP)，之后蛋白酶剪切掉N端26個氨基酸的信號肽變成含108個氨基酸序列的proBNP，proBNP進一步在內切酶的作用下裂解為N端含有76個氨基酸的NT-proBNP和32個氨基酸的環狀結構BNP。BNP的生理功能主要為擴血管、排水、排鈉，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)，NT-proBNP無生理活性。NT-proBNP半衰期為120 min，BNP的半衰期只有22 min，NT-proBNP的穩定性更好，且不受重組人BNP，也就是不受外源性BNP的影響，因此目前臨床上主要檢測NT-proBNP。

BNP和NT-proBNP是目前心力衰竭領域中應用最廣泛的生物標志物，有助于急慢性心力衰竭的診斷、鑒別診斷、危險分層、療效監測以及預后評估。依據《基層醫院心力衰竭臨床診療中B型利鈉肽和N末端B型利鈉肽原的應用中國專家建議》[10]，在解讀BNP/NT-proBNP臨床結果前應該考慮如下一些影響因素，①年齡：BNP/NT-proBNP的水平隨成人年齡增長而升高，可能與老齡導致心臟的微觀結構或舒張功能改變，甚至肌肉含量減少有關，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某個環節隨年齡增長從而發生了某些變化。②性別：多數研究顯示出在正常女性血漿中BNP/NT-proBNP水平高于男性，這解釋為可能與性激素水平相關。③體質量：血液中BNP/NT-proBNP水平與BMI呈反比，也就是說肥胖患者體內BNP/NT-proBNP水平更低，因此對于肥胖患者，尤其是BMI >30 kg/m2時應正確評估對實際測量值的準確性。④腎功能：BNP/NT-proBNP血漿水平在腎功能不全時明顯升高，但對于腎功能不全的患者，如何根據腎小球濾過率估計值(eGFR)來明確診斷值尚未達成共識。建議在eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2時，調整NT-proBNP診斷急性心力衰竭的界值。⑤藥物影響：一些藥物會影響BNP/NT-proBNP的檢測值，如使用重組人BNP時，血液中BNP的水平會增高，從而影響檢測BNP的結果，但NT-proBNP的檢測結果不受重組人BNP的影響，另外應用ACE-I、利尿劑以及β受體阻滯劑時均會影響BNP/NT-proBNP的檢測，因此建議在用藥前抽血。⑥除心力衰竭之外，還有許多非心力衰竭疾病也會引起BNP/NT-proBNP得升高。主要機制為引起心房擴張、血容量增加、血鈉濃度增高、血管緊張素增多刺激心臟釋放BNP/NT-proBNP等，另外，機體在應激狀態下也會出現BNP/NT-proBNP的釋放增加。引起BNP/NT-proBNP升高的非心力衰竭疾病見表1：

表1 BNP/NT-proBNP升高的非心力衰竭疾病

還需注意一些心力衰竭患者在某些情況下BNP/NT-proBNP升高并不是很顯著，如乳頭肌斷裂導致急性二尖瓣脫垂時，BNP/NT-proBNP升高與臨床表現不符合。另外在心力衰竭臨床癥狀出現的超早期階段(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP在較短的時間內升高不到最高水平。對于慢性穩定性心力衰竭患者的BNP也可<100 ng/L。

目前指南推薦所有的急性呼吸困難和疑似急性心力衰竭的患者都應該檢測血漿利鈉肽水平，以區分心源性和非心源性急性呼吸困難。指南推薦了進行心力衰竭的排除和明確診斷時BNP/NT-proBNP診斷界值。排除急性心力衰竭時采用的界值：BNP<100 ng/L，陰性預測值90%；NT-proBNP < 300 ng/L，陰性預測值98%～99%。當eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2時， NT-proBNP<1 200 ng/L，陰性預測值94%。診斷急性心力衰竭時采用的界值：BNP>500 ng/L，陽性預測值90%；同時指南建議根據年齡分層設定NT-proBNP的診斷界值，陽性預測值為88%：<50歲的成人NT-proBNP>450 ng/L，50歲以上時>900 ng/L，>75歲時應>1 800 ng/L。BNP/NT-proBNP的檢測值高于排除界值但低于診斷界值時，稱為灰區值，檢測值落在灰區值時有可能存在心力衰竭，尤其是舒張性心力衰竭的可能，但一定要考慮其他疾病的可能性，如上面提到的非心力衰竭疾病的因素，此時應綜合考慮臨床表現、體征及相關檢查等綜合判斷。

慢性心力衰竭與急性心力衰竭不同，在慢性心力衰竭中BNP/NT-proBNP用于排除心力衰竭的價值更高。在排除慢性心力衰竭時陰性預測價值更高，排除界值如下：BNP <35 ng/L，NT-proBNP <125 ng/L，在這個范圍內，基本可排除心力衰竭。如果高于上述診斷界值，需要進一步檢查，結合臨床情況，同時應明確有無引起BNP/NT-proBNP增高的非心力衰竭疾病。因此，BNP/NT-proBNP升高不一定都是心力衰竭，需要綜合年齡、性別、腎功能、體質量、藥物使用情況以及合并的全身疾病的情況綜合判斷。

總之，cTn、D-dimer、 BNP/NT-proBNP這三個常見的化驗室指標，是我們快速診斷疾病的武器，但同時要求臨床醫生能正確解讀化驗單，幫助我們快速準確的診斷疾病。