阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對非體外循環下冠狀動脈旁路移植術患者心功能的影響

高銘鑫 王鵬程 于文淵 唐 田 顧承雄 于 洋 魏永祥

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) 是睡眠期間上呼吸道周期性阻塞所致的呼吸暫停和低通氣，引起反復的低氧血癥。OSAHS在心血管疾病患者中的發病率為40%～60%，可增加人群心血管病事件發生風險且是冠心病患病的危險因素[1]。非體外循環冠狀動脈旁路移植術(off pump cardiac artery bypass graft, OPCABG)是嚴重冠心病的主要治療方式之一[2]，OSAHS可能與OPCABG患者預后存在密切關系。但在行OPCABG手術的冠心病患者中OSAHS的診斷率極低，該類患者OSAHS患病率的報道較少。同時，患者術前心功能嚴重影響OPCABG患者預后。本研究通過前瞻性睡眠呼吸監測明確OPCABG患者中OSAHS的患病率，比較合并不同程度OSAHS的OPCABG患者術前基線資料、合并癥、血液學檢查、心功能檢查、睡眠呼吸檢查等指標，探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對OPCABG術患者心功能的影響，為合并OSAHS的OPCABG患者的臨床干預提供思路。

資料與方法

1.入選及排除標準 本研究為前瞻性觀察性研究，納入2018年1月至2018年12月，在首都醫科大學附屬北京安貞醫院行OPCABG手術患者，年齡40～75歲。所有入組患者均簽署知情同意書，自愿參與研究并進行便攜式睡眠監測(portable sleep monitor，PG)檢查。我們排除合并瓣膜病或其他心臟病患者、中樞性睡眠呼吸暫停、嚴重的呼吸系統疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、術前應用嗎啡及其類似物、鎮靜劑和茶堿類藥物、合并其他器官嚴重病變患者。

2.研究流程 符合入選及排除標準的研究對象入組，根據PG檢測結果中的呼吸暫停指數(apnea hypopnea index, AHI)進行分組，AHI<15的OPCABG患者為無或輕度OSAHS患者組；AHI≥15的OPCABG患者為中-重度OSAHS患者組。完成術前檢查后的患者行OPCABG手術。

3.質量控制 本研究在開始前進行了研究流程的詳細制定，并對研究成員進行了培訓。PG監測由凱迪泰同一名工程師為患者進行佩戴；PG檢測結果由安貞醫院睡眠呼吸中心固定兩名副主任技師進行分析，結果相同取其一，結果不同則上報睡眠中心主任技師進行再分析；OPCABG手術則由同一名主任醫師完成；超聲心動圖檢測由安貞醫院超聲心動圖室固定兩名副主任醫師進行檢查，結果相同取其一，結果不同則上報主任醫師再次進行檢查；患者血壓測量及血液標本抽取均由同一名護士進行。

4.術前檢查指標 所有入選患者從醫院系統中采集基線資料，包括年齡、性別、入院體溫、入院心率、入院血壓、高血壓病史、糖尿病、腦卒中和吸煙史、BMI；提取血液生化檢查HDL-C、TG、LDL-C、血糖；提取超聲心動圖中射血分數。

PG監測，采用凱迪泰(北京)醫療科技有限公司生產的便攜式睡眠呼吸監測儀(型號：SW-SM2000CB)，診斷標準：睡眠呼吸暫停(SA)是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流均停止10 s以上。低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強度(幅度)較基礎水平降低50%以上并伴有血氧飽和度(SaO2)較基礎水平下降≥4%。中重度OSAHS是指每夜7 h睡眠過程中AHI≥15次/h。AHI定義為睡眠期間平均每小時發生呼吸暫?；虻屯獾拇螖?。AHI=(呼吸暫停次數+低通氣次數)/總睡眠時間(min)×60次。

5.統計分析方法 采用SPSS 17．0統計軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示。組間計量資料采用秩和檢驗；計數資料采用頻數及百分率表示，組間計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

圖1 患者入組流程圖

1.研究對象入組 101例擬行OPCABG手術患者，其中有6例患者既往有慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)病史；9例患者合并瓣膜??；1例患者腎功能不全；10例患者合并中樞性呼吸暫停(central sleep apnea, CSA)；1例患者放棄行OPCABG手術。最后入組研究對象74例(圖1)。根據PG檢測結果中AHI進行分組，AHI<15為合并輕度或無OSAHS的OPCABG患者組，有35例；AHI≥15為合并中重度OSAHS的OPCABG患者，有39例，對入組患者進行基線資料分析(表1)。

表1 兩組患者的基線資料

注：1 mmHg=0.133 kPa

2. OPCABG患者中OSAHS的患病率 根據PG檢測結果，22例患者AHI<5，為無OSAHS患者；13例患者5≤AHI<15，為合并輕度OSAHS患者；23例患者15≤AHI<30，為合并中度OSAHS患者；16例患者AHI≥30，為合并重度OSAHS患者。在74例OPCABG患者中合并OSAHS的患者為52例(均數AHI，25.5±16.2)，發病率為70.3%；合并中重度OSAHS患者為39例AHI均數(30.8±15.2)，所占比例為52.7%(圖2)。

圖2 OPCABG患者中合并不同程度OSAHS的患病率

圖3 男性和吸煙對OSHHS影響圖 A:合并不同程度OSAHS的OPCABG患者性別比例的差異；B: 合并不同程度OSAHS的OPCABG患者吸煙史比例的差異

3. 男性和吸煙史是合并中-重度OSAHS的OPCABG患者重要影響因素 根據基線資料統計結果顯示，在35例合并輕度或無OSAHS的OPCABG患者中，男性24例(68.6%)，有吸煙史患者15例(42.9%)；在39例合并中-重度OSAHS的OPCABG患者中，男性36例(92.3%)，有吸煙史26例(66.7%)；男性和吸煙史在合并OSAHS的OPCABG患者中的表現，差異有統計學意義(男性：92.3%vs. 68.6%,P=0.009；吸煙史：66.7%vs. 42.9%,P=0.04)；對性別和吸煙史進行四格表卡方檢驗顯示兩者男性吸煙史患者顯著高于女性吸煙史患者(P=0.000)，提示中重度男性OSAHS患者或伴有吸煙史可能與冠心病嚴重程度有關(圖3)。

4. OSAHS顯著影響OPCABG患者的LVEF和睡眠呼吸平均暫停時間 對74例入選患者的基線資料分析結果顯示，合并輕度或無OSAHS的OPCABG患者較合并中-重度OSAHS的OPCABG患者LVEF(P=0.013)、睡眠呼吸平均暫停時間(P=0.000)、平均氧飽和(P=0.026)、鼾聲指數(P=0.023)、最低氧飽和(P=0.025)均差異有統計學意義(表1)；對上述指標進行多因素二元logistic回歸分析顯示，合并不同程度OSAHS的OPCABG患者射血分數(P=0.022)和平均暫停時間(P=0.006)具有顯著統計學意義，其中LVEF(OR=0.922,95%CI:0.86～0.99)；平均呼吸暫停時間(OR=1.12，95%CI： 1.04～1.22)，提示OSAHS影響OPCABG患者的射血分數，OSAHS越重，OPCABG患者LVEF越低，心功能越差。同時，OSAHS也影響患者的平均暫停時間，OSAHS越重，平均暫停時間越長(表2)。

表2 影響OSAHS患病的多元Logistic回歸分析

討 論

OSAHS是一種發病率高、嚴重影響生活并危及生命的疾病，可并發高血壓、冠心病、呼吸衰竭、糖尿病和腦卒中等，其發病率為4%～25%[3]。OSAHS是冠心病發生、發展的危險因素，冠心病患者中OSAHS的發病率為40%～45%[4]。行冠狀動脈血運重建手術患者屬于高危冠心病患者，但診斷率較低，目前僅有少量研究報道CABG手術患者中OSAHS發病率為47%～87%[5-6]；其發病率差異較大的原因是采用檢測手段不統一，采用睡眠呼吸監測的CABG患者OSAHS發病率較采用柏林問卷的患者高。此外，CHEST報道CABG手術患者中-重度OSAHS發病率為56%，但是該研究并未明確排除混合型睡眠呼吸暫?；颊遊7]。目前尚無在OPCABG手術患者中OSAHS發病率相關報道，本研究率先報道OPCABG患者中單純OSAHS發病率。本研究結果顯示，在OPCABG患者中單純OSAHS發病率為70.3%，中-重度OSAHS發病率為52.7%，說明OPCABG患者中OSAHS發病率極高，尤其合并中-重度OSAHS，提示OSAHS不僅可以影響冠心病的發生和發展，同時冠心病也可以加重OSAHS嚴重程度。

吸煙、飲酒、肥胖、性別、年齡、遺傳等都是冠心病和OSAHS發病的危險因素[8]。本研究結果顯示，合并OSAHS的OPCABG患者中男性所占比例為82.7%(43/52)，遠高于女性；合并中-重度OSAHS的OPCABG患者男性所占比例遠高于合并輕度或無OSAHS患者(92.3%vs. 68.6%，P=0.009)；其可能原因為：①孕激素對脂質代謝、血管內皮功能和凝血功能均有保護作用，女性在絕經期后失去孕激素對心血管病危險因素的抑制作用，絕經期后女性冠心病發病率較絕經期前增加約3倍[9]，但仍低于男性；②孕激素有一定和呼吸中樞刺激作用，絕經期后女性失去該作用導致OSAHS發病率明顯增加[10]，本研究中女性OSAHS發病率為17%(9/52)，遠高于正常人群中女性2%～5%的發病率；③男性與女性頸部解剖結構存在差異，在總脂肪含量無差別的情況下，男性頸部軟組織容量明顯多于女性，故男性合并OSAHS的嚴重程度較女性嚴重[11]。

另外，本研究結果顯示，合并中-重度OSAHS的OPCABG患者吸煙史所占比例遠高于合并輕度或無OSAHS患者(66.7%vs. 42.9%，P=0.04)；其可能原因為：①吸煙損害血管內皮功能，是冠心病的重要危險因素[12]；②吸煙導致肺通氣功能下降、氣道阻力增加和氣道炎癥改變[13]；③近年研究表明，氣道炎癥是獨立于系統炎癥發生的，且與OSAHS的發生密切相關[14-15]；④男性吸煙史比例明顯高于女性(P=0.000)，遂合并中-重度OSAHS的OPCABG患者中吸煙史比例較高。因此，本研究基線資料分析結果提示，中重度男性OSAHS患者或伴有吸煙史可能更容易發生嚴重冠心病。

我們對基線資料中差異有統計學意義的指標(LVEF、睡眠呼吸平均暫停時間、鼾聲指數、平均氧飽和、最低氧飽和)進行二元Logistic回歸分析顯示LVEF(OR=0.922, 95%CI： 0.86～0.99，P=0.022)；說明OSAHS與OPCABG患者的心功能密切相關，中-重度OSAHS可能嚴重影響OPCABG患者的心功能， OSAHS越重，OPCABG患者LVEF越低，心功能越差。相關研究表明，睡眠呼吸暫停與左心功能不全關系密切，左心功能不全合并OSAHS發生率為30%～40%[16]；同時，OSAHS可引起血液動力學的改變，OSAHS患者缺乏睡眠中正常的循環系統低負荷階段，且反復呼吸暫停造成回心血量增多，前負荷加重，長期發展致左心功能不全[17]；此外，動物實驗已經證實OSAHS可激活神經內分泌系統和細胞因子，激活凋亡通路引起心肌細胞凋亡、心肌細胞數量減少，導致心室重塑和心功能下降[18]。而心功能不全嚴重影響OPCABG患者的預后[19-20]。由此可推測，OSAHS可能通過影響患者術前心功能進而影響OPCABG預后。

盡管術前合并不同程度OSAHS的OPCABG患者睡眠呼吸暫停時間有顯著差異，但是患者平均暫停時間的變化僅發生在夜間睡眠狀態下，而OSAHS對OPCABG患者心功能的影響是長期的，且可能影響OPCABG患者的遠期預后。因此，我們認為，提高OPCABG患者OSAHS的檢出率并進行早期干預，或者對OPCABG術后患者給與長期OSAHS干預，可能會使該類嚴重冠心病患者獲得更好預后。

本研究存在一些優點與不足。優點：①本研究率先報道OPCABG手術患者中單純OSAHS的發病率；②初步探討OSAHS對OPCABG患者心功能的影響，合并OSAHS的OPCABG患者的臨床干預提供思路。不足：①本研究為單中心研究小樣本研究，樣本量不足，需要進一步擴大樣本量并延長隨訪時間；②研究中并未使用多導睡眠呼吸監測儀。

綜上所述，OSAHS在OPCABG手術患者中發病率較高，尤其是合并中-重度的OSAHS患者；男性和吸煙史是合并中-重度OSAHS的OPCABG患者重要危險因素；OSAHS嚴重影響OPCABG患者的心功能；由于OPCABG患者對OSAHS認識程度不足、檢出率極低，選擇合適時間對合并OSAHS的OPCABG患者進行臨床OSAHS干預可能獲益。