肥厚型心肌病合并心房顫動患者射頻消融術后心律失常復發心電指標的預測

聞松男 朱浩杰 鄧家龍 劉 念 白 融 阮燕菲 湯日波 寧 曼 蔣晨曦 桑才華 龍德勇 喻榮輝 李松南 杜 昕 黃建增 馬長生

心房顫動是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者中最常見的心律失常，發生率達20%[12]。HCM診斷明確時約5%患者合并心房顫動，導致心力衰竭、缺血性腦卒中和死亡發生率顯著增加[3-8]。臨床實踐中，藥物仍廣泛用于轉復心房顫動心律和(或)維持竇性心律。隨著導管消融術在心房顫動治療中的地位提升，HCM合并心房顫動患者接受導管消融治療明顯增加，但術后復發率高，需要多次消融治療[8-9]。因此，迫切需要明確哪些指標預測此類患者導管消融術的預后。碎裂QRS波(fragmented QRS，fQRS)反映心肌纖維化與心肌瘢痕形成。研究表明，fQRS是冠狀動脈旁路移植術患者術后心房顫動的預測因素[10]。QTc間期延長也與心室心肌瘢痕形成或纖維化。QTc延長心臟性猝死以及心房顫動風險增加。理論上HCM患者的心房肌和心室肌病程呈平行變化，因此心室肌纖維化也可反映心房的結構及功能下降的程度，甚至心房肌纖維化的程度。因此， fQRS和QTc也可以反映與心室肌纖維化平行進展的心房肌纖維化的有無及嚴重程度。我們團隊初期研究顯示QTc延長是高血壓患者導管消融后心房顫動復發的獨立危險因素。本研究探討fQRS和QTc聯合是否能更好的預測HCM合并心房顫動患者導管消融術后心律失常復發。

資料與方法

1.研究對象 入選2006年11月至2017年12月, 于北京安貞醫院行首次心房顫動導管消融術的HCM患者，所有患者術前停服抗心律失常藥物至少5個半衰期，其中胺碘酮停服3個月以上。HCM的診斷依據心臟超聲或核磁共振及左心室造影檢查結果，參考專家共識的建議[11]：左心室非對稱性肥厚，以室間隔肥厚為主，最大左心室室壁厚度≥15 mm；同時需排除可能引起的相同程度左心室肥厚的其他疾病(如高血壓、主動脈瓣狹窄等)。心房顫動分為陣發性和持續性心房顫動，前者定義為心房顫動持續時間<7 d，可自行轉復為竇性心律；后者為心房顫動持續時間>7 d且需要藥物或電復律方能轉為竇性心律。排除標準為：①合并瓣膜病；②合并先天性心臟病；③合并長期高血壓伴左心室對稱性肥厚；④合并冠心病心肌梗死；⑤安裝心室起搏器患者；⑥排除其他可能引起左心室肥厚的疾病；⑦心電圖QRS>120 ms；⑧心電圖示左束支或右束支傳導阻滯。

2.收集變量 人口統計學資料、病史資料、心電圖信息、超聲心動圖數據、透視時間及手術時間等。

3.心電圖分析 應用12導聯心電圖機，同步記錄術前12導聯常規體表心電圖，紙速為25 mm/s。fQRS定義為常規12導聯心電圖中至少兩個連續導聯的QRS波存在≥2個R波或者R波的波頂或S波的波谷出現頓挫波[11]。選取T波最清晰的V2或者V3導聯進行QT測量。如為心房顫動心律，測量連續3個心動周期QT取平均值。采用Bazett公式校正QT間期：QTc=QT(ms)/√RR。兩名心血管內科醫師在盲態下進行測量與分析。

4.導管消融策略 陣發性心房顫動患者導管消融過程中行雙側肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation, PVI)，持續性心房顫動患者導管消融過程中行PVI加左心房頂，二尖瓣峽部和三尖瓣峽部線性消融。若消融未能轉復為竇性心律，則行同步電復律，在竇性心律下驗證線性消融雙向阻滯。

5.術后管理及隨訪 術后常規口服抗凝藥3個月，口服抗心律失常藥物3個月(空白期)停藥觀察消融效果。術后由經過培訓的專門工作人員做電話或門診隨訪，隨訪內容包括術后第1、3、6、12個月及以后每6個月行標準12導聯心電圖和24 h動態心電圖檢查，如患者出現心悸等提示心律失常的癥狀則隨時于當地醫院行心電圖檢查，并將心電圖傳送到隨訪中心由隨訪人員判讀。心律失常復發被定義為導管消融術后心電圖或動態心電圖記錄的任何類型的> 30 s的房性快速性心律失常。

6.統計學方法 應用SPSS 17.0軟件行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，若非正態分布，采用非參數統計方法，以中位數和四分位間距表示,采用秩和檢驗；計數資料以頻數及百分比表示，采用χ2檢驗。用Kaplan-Meier曲線比較心房顫動射頻消融術后未復發心律失常的情況。采用單因素、多因素Cox回歸分析心房顫動復發的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 患者的臨床基線資料

注: LAD：左心房前后徑；MLVWT：最大左心室壁厚度

圖1 HCM患者導管消融術后竇性心律維持的Kaplan-Meier曲線

結 果

1.患者基線資料 本研究共入選120例HCM合并心房顫動患者，72例陣發心房顫動，平均年齡55.19歲，43例為女性。室間隔最大厚度(18.61±4.70) mm。心房顫動病史中位36個月。其中8例患者左心室流出道梗阻,見表1。

2. fQRS和QTc的測量 120例HCM患者中59.2%(71/120)fQRS+，fQRS最常見于下壁導聯(81.7%)，其次為Ⅰ、aVL導聯(39.4%)，V1～V3導聯(25.4%)，V4～V5導聯(14.1%)。與fQRS-(49例)相比，fQRS+患者更年輕(P=0.008)。平均QTc間期 (443.90±38.59) ms。fQRS+患者的QTc更長[(452.31±11.81)vs. (431.71±36.94) ms,P=0.004]。

3.導管消融術后復發情況 平均隨訪13.4個月，61例(57.5%)患者心律失常復發，多數(52/69, 75.4%)復發發生在1年以內。與fQRS-相比，fQRS+發率顯著增高(70.4%vs. 38.8%,P<0.001)。與未復發組相比，復發組患者的QTc更長[(457.39±35.68)vs. (425.63±34.93) ms,P<0.001]。QTc預測HCM合并心房顫動導管消融術后復發的ROC曲線下面積為0.735，面積的標準誤為0.045，P<0.001，95%CI:0.648～0.823。其中，當QTc的截斷值為448 ms時，預測HCM合并心房顫動導管消融術后復發的敏感性為0.739，特異性為0.625。62例(51.7%)患者QTc>448 ms，其中46例(74.2%)復發。發現QTc延長，fQRS+與HCM合并心房顫動導管消融術后復發相關(P=0.001)。HCM合并心房顫動導管消融術后復發Kaplan-Meier曲線詳見圖1。

4.HCM合并心房顫動患者導管消融術后復發的預測因素 Cox單因素回歸分析顯示，QTc >448 ms 和fQRS+是心房顫動導管消融術后復發的危險因素(表2)。Cox多因素回歸分析顯示QTc >448 ms (HR=1.922, 95%CI:1.151～3.210,P=0.012) 和fQRS+ (HR=1.982, 95%CI:1.155～3.402,P=0.013)是導管消融術后心律失常復發的獨立危險因素(表2)。QTc >448 和fQRS+患者44例，34 (77.3%)術后復發。與單獨QTc相比，聯合QTc與fQRS整體顯著性提高(P<0.001)，表明QTc與LAD聯合可以更好地預測HCM合并心房顫動患者導管消融術后復發。

表2 Cox回歸分析導管消融術后心律失常復發的相關因素

討 論

本組研究發現，HCM合并心房顫動患者單次導管消融術后的竇性維持率較低，多數心律失常復發在術后1年內，且術前心電圖fQRS+或者QTc >448 ms 的患者術后1年時復發增加1倍。QTc延長和fQRS+是該類患者導管消融術后心律失常復發的危險因。fQRS和QTc聯合能更好預測心房顫動術后復發。

HCM患者心肌纖維化/瘢痕形成[12]，在心電圖上表現為fQRS[9,13]。Konno 等[14]對108例HCM患者行12導聯心電圖及CMR-LGE檢查，研究發現，fQRS可反映心室內傳導延遲，經由LGE檢查確定，fQRS預測心肌纖維化精確度較高。可見fQRS是反映心室肌纖維化的可靠指標，對于HCM患者，fQRS可用于預測各種心臟事件。KONNO的研究還發現，12導聯心電圖上出現fQRS的導聯數量與LGE的程度相關，說明fQRS的存在與HCM患者心室肌纖維化的程度相關。Kowallick 等[15]對73例HCM患者行CMR-LGE，發現心室肌纖維化可影響心房功能，且輕微的心室肌纖維化即可使心房功能受損。理論上HCM患者的心房肌和心室肌病程呈平行變化，因此心室肌纖維化也可反映心房的結構及功能下降的程度，甚至心房肌纖維化的程度。因此， fQRS也可以反映與心室肌纖維化平行進展的心房肌纖維化的有無及嚴重程度。Ratheendran的最新前瞻性研究顯示fQRS可以直接預測HCM患者心肌纖維化[16]。事實上，已有研究發現fQRS可以預測冠脈搭橋術后患者的心房顫動復發[10]，認為fQRS可能受心肌電細胞炎性或結構性因素影響產生，從病理生理學角度，心肌缺血致心肌纖維化或瘢痕引起非均質心肌電活動產生fQRS，fQRS是冠狀動脈旁路移植術后患者心房顫動復發的危險因素，與本研究的結果類似。

HCM是以心室肌肥厚為突出表現的心肌病，心臟性猝死是HCM重要臨床表現[17]。 QTc是長QT綜合征和藥物性心律失常中致心律失常作用危險評價的最關鍵指標。目前，有越來越多的研究關注HCM患者的QTc改變[18-19]。Gray等研究分析了164例埋藏式心臟復律除顫器(Implantable cardioverter defibrillator, ICD)置入術后的HCM患者，結果顯示QTc延長患者ICD放電的危險性是QTc正常患者的3倍，直接證明HCM患者QTc延長與心臟事件相關[20]。我們團隊初期研究也提示QTc延長可以預測心房顫動術后復發[21]。本研究樣本量增加至120例，QTc>448 ms仍是心房顫動術后復發的預測因素。Mayo Clinic最新研究納入1 615例HCM患者，研究顯示QTc>450 ms是心臟性猝死的預測因素[22]。與我們的QTc預測值基本一致。

導管消融術已經成為HCM患者藥物治療無效心房顫動的治療策略[23-24]。但HCM患者心房顫動的導管消融復發率高[8,25]。有研究表明在導管消融1年后，心房顫動復發率達50%[9]。本研究隨訪13.4個月，竇性維持率為42.5%，與國外研究在歐美人群HCM患者中觀察到的結果相似。Natale研究小組[9]發現, HCM合并心房顫動患者術后的心律失常復發多見于術后3～9個月內，本研究也發現多數復發(75.4%)發生在1年以內，fQRS+和QTc延長的患者術后1年復發增加1倍，可能與心房纖維化導致電基質重構相關。也進一步提示fQRS和QTc聯合可用于預測合并心房顫動的HCM患者的導管消融術后轉歸。因此，HCM合并心房顫動、尤其是合并持續性心房顫動的患者，在PVI的基礎上可能需要進行心房基質改良(如線性消融等)才能預防遠期復發。

本研究的不足之處。第一，單中心研究，樣本量較小。第二，患者術前未行心臟MRI評估，無法分析fQRS、fQRS分布的導聯與心肌纖維化嚴重程度的關系。第三，隨訪過程中采用標準心電圖和動態心電圖為主要檢測手段，有可能低估無癥狀性心房顫動的復發率。第四，不是所有HCM患者有基因檢測結果。

綜上所述，本研究報道120例HCM合并心房顫動患者導管消融術的單中心經驗，研究發現單次手術后長期隨訪，fQRS+和QTc延長患者的手術成功率更低。QTc和fQRS是HCM合并心房顫動患者導管消融術后心律失常復發的預測因素。QTc和fQRS聯合更好預測該類患者心房顫動射頻術后轉歸。