乳腺浸潤性微乳頭狀癌的臨床病理特征及預后分析

張世超 陸蘇 趙紫薇 吳楠 趙晶 劉俊田

乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一種特殊類型的浸潤性乳腺癌，占乳腺癌發病率的2.6%～6.0%［1］，其低發病率使得分析臨床預后及病理特征差異十分困難，一般治療是根據乳腺癌常規診療規范及醫師臨床診療經驗。本研究旨在通過對乳腺IMPC 患者臨床病理資料及預后情況進行分析，以期為臨床診療工作提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年1月至2015年12月252例于天津醫科大學腫瘤醫院收治的乳腺IMPC 患者的臨床病理資料，其中6 例失訪，246 例中單純型乳腺IMPC 為29例、混合型乳腺IMPC 為217例。在246例乳腺IMPC 患者中，以IMPC 成分比例50%為界，分為143 例IMPC 成分比例＞50%（A 組）和103 例IMPC 成分比例≤50%（B 組），患者中位年齡為51（30～81）歲。混合型的混合成分以浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）為主，乳腺IMPC 成分比例為3%～90%。納入標準：1）女性患者；2）術前已排除遠處轉移；3）術后石蠟病理確診為乳腺IMPC 或IMPC合并其他病理類型；4）免疫組織化學法檢測指標完整；5）臨床病例資料及隨訪數據完整。

1.2 方法

1.2.1 病理檢查 對患者乳頭的病理切片進行分析，乳頭侵犯診斷標準為癌細胞浸潤突破乳頭深面平滑肌。分子分型標準［2］：Luminal A型：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-）；Luminal B型：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+）；HER-2過表達型：ER（-）和PR（-），HER-2（+）；三陰性乳腺癌：ER（-）和PR（-），HER-2（-）。Ki-67指數≥14%為細胞增殖指數增高［3］。

1.2.2 免疫組織化學法 行免疫組織化學法檢測，腫瘤細胞核染色陽性率＞1%為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性［4］。原癌基因人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）染色判定狀態：0 或（+）者為陰性，（++）者行熒光原位雜交法（FISH）進一步驗證，（+++）者為陽性［5］。

1.2.3 隨訪 通過電話或門診復查資料隨訪，統計患者最近1 次的復查（如影像學資料等）及后續內分泌治療情況等。中位隨訪時間為57（16～113）個月，隨訪截至2019年7月，6例患者失訪。無病生存（disease free survival，DFS）時間為手術結束至疾病復發轉移時間，總生存（overall survival，OS）時間為手術結束至死亡或隨訪截至時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。組間總體率（或構成比）采用χ2檢驗或Fisher'確切概率法計算，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型，采用Log-rank檢驗、Kaplan Meier法進行生存分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床特征

246 例患者中，行標準根治術18 例、改良根治術213例、局部擴大切除術3例、保乳術12例；Luminal A型為101例、Luminal B型為71例、HER-2過表達型為20 例、三陰性乳腺癌為54 例；有乳腺癌家族史占8.5%（21/246）；行新輔助化療占28.5%（70/246）；術后病理有乳頭侵犯占20.3%（50/246）；伴淋巴管癌栓占21.9%（54/246）；有4 枚以上淋巴結轉移占45.9%（113/246）。246例患者中，術后224例行以蒽環類及紫杉類為主的化療方案（22 例因個人原因放棄化療），149例行術后放療，26例行靶向治療，118例患者的內分泌治療中絕經前口服他莫昔芬、絕經后口服芳香化酶抑制劑，55例發生疾病進展，其中局部復發以同側胸壁、腋下、鎖骨上淋巴結為主，遠處轉移以肝臟、骨、肺為主。死亡64例。

2.2 單因素分析

Log-rank 檢驗結果表明，乳腺IMPC 患者在ER、PR、HER-2表達水平、乳頭侵犯、新輔助化療、淋巴結轉移情況、放療比例、組織學分級等方面的DFS 差異均具有統計學意義（均P＜0.05）；而在ER、PR 表達水平、乳頭侵犯、新輔助化療、淋巴結轉移情況、放療比例、組織學分級等方面的0S 亦差異均具有統計學意義（均P＜0.05，表1）。

表1 246例乳腺IMPC患者的單因素分析

表1 246例乳腺IMPC患者的單因素分析（續表1）

2.3 多因素分析

Cox比例風險回歸模型多因素分析表明，HER-2表達陽性、4 枚及以上淋巴結轉移、乳頭侵犯的患者較HER-2 表達陰性、4 枚以下淋巴結轉移、無乳頭侵犯患者預后佳（P＜0.05，表2）。

2.4 生存分析

246例乳腺IMPC患者的5年DFS為79.6%，5年OS為78.2%。A組的5年DFS率（76.5%）低于B組（83.6%），A組的5年OS率（74.1%）顯著低于B組（81.6%），兩組比較差異均具有統計學意義（均P＜0.05，圖1）。

246 例患者中，未行放療較行放療者的DFS（χ2=5.219，P=0.022）、OS（χ2=3.963，P=0.047）低（圖2）。乳頭侵犯患者中，未行放療較行放療者的DFS（χ2=6.541，P=0.011）、OS（χ2=6.455，P=0.012）低。A 組患者中，未行放療較行放療者的DFS（χ2=6.566，P=0.010）、OS（χ2=5.263，P=0.022）低。

表2 乳腺IMPC患者Cox比例風險回歸模型多因素分析

圖1 IMPC成分比例＞50%和比例≤50%的乳腺IMPC患者生存比較

圖2 行放療與未行放療的乳腺IMPC患者生存比較

3 討論

本研究結果顯示，246 例乳腺IMPC 患者中有淋巴結轉移為210例（85.4%），4枚以上淋巴結轉移者為113 例（45.9%），乳頭侵犯者為50 例（20.3%），Chen等［6］研究發現乳腺IMPC 有較高的淋巴結轉移率（52.0%）；Yamaguchi 等［7］研究表明乳腺IMPC 的淋巴結轉移率為46%～90%，與本研究結果相似。本研究Cox比例風險回歸模型多因素分析顯示，乳頭侵犯為乳腺IMPC患者OS獨立的危險因素，乳頭侵犯患者的DFS 及OS 均低于無乳頭侵犯者（均P＜0.05），可能因乳頭處淋巴血管豐富，較易發生脈管浸潤及遠處轉移。因此，乳腺IMPC患者伴乳頭侵犯提示預后較差。

乳腺IMPC成分比例與預后關系存在爭議。Kim等［8］認為乳腺IMPC 成分不論比例高低，均表現出較強侵襲性，而另有研究認為乳腺IMPC 成分的多寡與腫瘤的臨床病理特征無相關性［1］，Marchiò等［9］研究則指出，混合型乳腺IMPC 的基因突變模式及表型與單純型乳腺IMPC 極為相似。本研究根據乳腺IMPC 成分比例，對比例＜50%、比例為50%～75%、比例為76%～99%、比例為100%的患者分別進行生存分析，結果顯示DFS 和OS 差異均無統計學意義（P＞0.05）；比例以50%為界，分析提示比例＞50%患者預后更差。乳腺IMPC 細胞膜表面無上皮組織鈣依賴黏附分子表達，表明乳腺IMPC 細胞與周圍間質無黏附［10］。Meng等［11］研究指出，在乳腺IMPC細胞中前列腺干細胞抗原（PSCA）基因過度表達與細胞間黏附有關，并在IMPC細胞團的轉移中發揮作用。Yang等［12］認為乳腺IMPC 侵襲轉移通過細胞集群進行，提示乳腺IMPC 成分比例高可能更易實現細胞集群侵襲轉移。因此，乳腺IMPC成分比例＞50%提示預后較差，應引起臨床注意。

目前，放療可用于區域復發控制、延長乳房全切術及保乳術后患者的OS期［13］，但尚缺乏對乳腺IMPC患者的預后影響及機制研究。Wu等［14］研究指出，術后放療可改善乳腺IMPC 患者預后，與本研究結果相似。本研究亦發現，IMPC成分比例＞50%及乳頭侵犯患者中行放療者的DFS、OS均高于未行放療者（均P＜0.05）。Lewis 等［15］研究發現，乳腺IMPC 具有淋巴結高比率浸潤的特性，而放療可控制局部復發。因此，對于IMPC成分比例＞50%或乳頭侵犯患者，術后放療可給患者帶來更多生存獲益。

本研究行免疫組織化學法檢測及Kaplan Meier法生存分析顯示，不同分子分型的DFS 及OS 差異均具有統計學意義（均P＜0.05），但生存曲線中多處存在交叉，可能因樣本數量有限。Cui 等［16］研究發現，在非特殊類型乳腺癌中，ER、PR 陽性預示著良好的預后，但對乳腺IMPC 來說是個例外。一項針對624例乳腺IMPC患者的研究顯示，ER陽性者的OS較ER陰性者長［17］。Chen 等［6］研究指出，ER、PR 陽性乳腺IMPC患者的預后好于ER、PR陰性，與本研究的結果相似。目前，針對乳腺IMPC 內分泌治療的相關研究尚缺乏，本研究中行內分泌治療與未行內分泌治療患者的DFS 差異無統計學意義，OS 差異具有統計學意義（P=0.039）。因此，本研究發現即使在乳腺IMPC患者的淋巴結轉移率高、預后差的情況下，ER、PR陽性患者行內分泌治療仍可改善預后。

綜上所述，乳腺IMPC 作為一種特殊類型乳腺癌，乳頭侵犯提示預后較差。乳腺癌IMPC 成分比例＞50%較比例≤50%患者的預后更差，對于比例＞50%或乳頭侵犯患者，術后放療能給患者帶來更多生存獲益。