糖尿病增加射血分數保留型心力衰竭的研究進展

唐曉笛 樊 瑛

根據世界衛生組織最近的全球報告，糖尿病(diabetes mellitus，DM)人口自1980年以來翻了2倍，2014年達到4.22億人[1]，心血管疾病(CVD)仍然是糖尿病患者死亡的主要原因。世界上50%以上的糖尿病患者生活在亞洲，僅在東南亞就有超過7 200萬的DM患者，并且患病人數仍然在快速增長[1]。從流行病學調查中獲得的大量數據表明，射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是DM患者的常見合并癥，并且預示著不良的短期和長期預后[2]。據報道，HbAlc每升高1%，心力衰竭患者的再入院率和全因死亡風險就增加了25%[3]。DM不僅通過加速動脈粥樣硬化，而且通過其他直接的細胞機制，對心肌細胞產生不利影響。

HFpEF是2018年中國心力衰竭診斷和治療指南根據心力衰竭患者LVEF提出的一種新的分類方法。HFpEF是指具有心力衰竭的癥狀和/或體征，LVEF≥50%，BNP升高[BNP>35 ng/L或NT-pro BNP>125 ng/L]，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和/或左心房擴大，②心臟舒張功能異常。HFpEF是最常見的心力衰竭類型，其特點是具有心力衰竭的癥狀、體征和正常或接近正常的LVEF。目前此類患者病因、病理生理、治療和預后尚不清楚[4]。很多文章報道了LVEF降低的HFrEF合并DM患者更高的再住院率及更長的住院時間，甚至研究了很多降血糖藥物對HFrEF愈后的獲益和風險，然而，關于HFpEF合并DM患者的臨床特點、發病機制和治療方法的相關研究卻少之又少。

因此，我們迫切需要相關臨床研究數據來理解合并DM的HFpEF的發病機制、臨床特點、遠期愈后和潛在的治療靶點，以便更好的降低心力衰竭患者的再住院率和死亡率。本文就HFpEF合并DM患者的幾種重要病理生理機制以及臨床研究現狀做一綜述。

1.糖尿病增加射血分數保留型心力衰竭可能的病理生理機制

(1)糖脂代謝紊亂 人體中有兩種主要供能方式，一種是血漿中葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter4，GLUT-4)轉運至細胞內進行有氧氧化功能，另一種方式則是血漿中游離脂肪酸(fatty acid,FA)通過跨膜轉運至細胞內參與β氧化供能。研究發現，過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator activated receptorα，PPARα)可能是調節兩種代謝平衡的關鍵靶點，PPARα是一種由配體激活的轉錄因子受體，屬于核受體超家族成員，主要表達于心臟、肝臟及骨骼肌系統，PPARα激活可能促進脂質β氧化代謝[5]。眾所周知，心肌細胞60%～70% ATP是由FA的β氧化提供的，其余部分則由葡萄糖、酮體等其他物質提供，并且心肌細胞的能量攝取受胞漿中兩種物質的濃度調節。在糖代謝過程中，細胞中葡萄糖跨膜轉運由GLUT-4介導，DM時由于胰島素抵抗或缺乏，細胞膜表面的GLUT-4表達下調[6]，心肌細胞葡萄糖的攝取和氧化受限，導致葡萄糖利用障礙。GLUT-4表達下調會誘導心肌細胞膜過表達CD36(FA轉位酶)和FA結合蛋白(fatty acid binding protein，FABP)[7]，介導FA進入胞內，同時脂肪酸β氧化限速酶CPT-1表達上調，促進FA轉運入心肌細胞線粒體內進行β氧化[8]。FA攝取和氧化不平衡會導致脂質在細胞內過度積累[9]，抑制PPARα活性，進一步造成FA利用障礙，形成惡性循環。糖代謝和脂代謝障礙使心肌細胞ATP產生減少，同時游離FA的累積又加重胰島素抵抗，并產生心肌毒性脂類物質如神經酰胺和二酰基甘油，而脂毒性會導致線粒體功能障礙并促進細胞凋亡，形成心肌細胞纖維化和心室重構，加快心力衰竭的進展。FA和葡萄糖氧化利用均減少，ATP產生不足，這種低效率的能量供給進一步加重心肌重構，而這種能量供應障礙，首先影響的就是心肌細胞的舒張功能，這或許是DM常合并HFpEF并且病情進展迅速的可能原因。心力衰竭終末期，線粒體氧化磷酸化解偶聯，心肌處于嚴重的“能量饑餓”狀態[10],藥物治療已經收效甚微，等待心臟移植可能是其唯一的治療方法(圖1)。

圖1 糖脂代謝路線圖

(2)鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)表達上調 長期過高的心室負荷是誘發心力衰竭的重要病理生理機制。DM患者升高的血漿葡萄糖濃度可能通過交感神經和腎素-血管緊張素系統的過度激活引起SGLT-2表達上調，導致腎小管和集合管對鈉水重吸收增加，對利尿劑反應性下降，造成液體潴留，使心臟負擔加重，增加心力衰竭的發病率和死亡率[11]，但其中具體的病理生理機制還需做進一步研究。

(3)氧化應激、炎癥標志物和晚期糖基化終末產物增多

胰島素抵抗、血漿葡萄糖水平升高及代謝綜合征通過一系列分子及細胞機制導致蛋白質、脂類和核酸的非酶糖化導致晚期糖基化終產物的形成而引發炎癥反應和氧化應激，導致線粒體功能障礙，進而導致細胞凋亡和纖維化[12]。氧化應激是由于活性氧(ROS)生成增加和(或)抗氧化防御能力降低而引起的不平衡，這兩種機制都會導致糖尿病心肌病[13]，與高血糖相關的氧化應激被認為在糖尿病心臟并發癥中發揮著關鍵作用[14]，包括心臟重構，心肌細胞鈣轉運受損，心臟收縮和舒張功能降低，特別是心臟舒張功能受損[15]，氧化應激通過激活心臟損傷的下游通路即炎癥細胞因子的釋放、巨噬細胞的聚集浸潤而引發的一系列炎癥反應，所有這些反應都可能導致線粒體氧化呼吸鏈功能障礙，ATP產生減少，活性氧增多，誘發更重的炎癥反應，形成惡性循環，最終加重心肌細胞的結構變化、內皮功能障礙和多器官損害[11,16]。

(4)交感神經系統過度激活 血糖增高和胰島素抵抗很可能受到自主神經系統功能紊亂的影響，DM患者可能有更高的交感神經活性[17]。血漿中高胰島素負載可能是引發這一機制的潛在原因，高胰島素血癥通過增加磷酸酶4D(phosphodiesterase4D，PDE4D)表達而導致PKA通路過度激活而誘導交感神經興奮性增高。王慶通、劉永明等通過構建糖尿病小鼠模型發現抑制胰島素介導的β腎上腺素能活化可預防糖尿病相關的心臟收縮和舒張功能障礙，目前這一機制在人類身上還沒有得到確切證實[18]。交感神經系統的過度激活可導致HF患者死亡率增加，因此，DM可能是心力衰竭的誘發因素之一。

(5)微循環障礙及心肌毛細血管減少致心肌舒張功能障礙 DM患者心肌微循環退化，毛細血管網變得更加稀疏，這直接導致了心室肌順應性下降，心肌變得僵硬，舒張功能發生障礙。Rabea等[21]利用接受心臟移植患者(合并DM和未合并DM)終末期心臟進行了組織學分析發現，DM患者心肌毛細血管密度下降，同時伴隨著血管緊張素II濃度升高。隨后他們在胰島素依賴性DM的轉基因豬模型的心臟上發現了同樣的病理改變，微血管失穩被認為是血管緊張素II過度表達造成的[19]。同時他們也發現胰島素依賴性DM的轉基因豬模型中THP-1細胞與血管內皮細胞粘附力增強，提示內皮細胞處于慢性炎癥反應狀態，然而過度的炎癥激活和血管緊張素II過表達是否相關，還需要進一步研究。微循環退化被認為是大多數器官血管退化的原因，所有這些都證實了DM患者心臟微血管紊亂與心臟功能障礙具有相關性。接下來，實驗人員繼續使用兩種眾所周知的血管生成刺激物血管內皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)和磺胺噻二唑(Tβ4)[20]誘導微血管內皮細胞的形成,結果顯示在正常和高糖條件下，Tβ4在體外均能增強內皮細胞的遷移能力，促進血管新生，但在高糖培養條件下作用較小，而VEGF-A僅能在正常條件下促進毛細血管新生，提示磺胺噻二唑(Tβ4)可能作為一種有效的治療手段改善HFpEF合并DM患者愈后。同時，在DM的轉基因豬模型上發現在高血糖條件下miR 92a、 miR 26a和miR133b表達明顯增加，miR表達上調可能和微循環退化相關，未來可能通過抑制miR表達也能改善HFpEF合并DM患者微循環退化，延緩舒張功能障礙的進展[21]。

2.糖尿病增加射血分數保留型心力衰竭相關臨床研究進展

有研究發現，約45%的HFpEF患者合并DM，并且在新發HFpEF的患者中合并糖尿病的比率在進一步上升。這就給我們一個啟示，HFpEF可能并不是一個獨立的疾病，而是多種潛在機制紊亂的外在表象，了解其相關臨床研究現狀，或許能更好的認識并改善其愈后[22]。

(1)關于糖脂代謝紊亂 PPARα作為糖脂代謝平衡的重要靶點，通過激活該轉錄因子受體，促進FA在線粒體內進行β氧化，減輕DM造成的FA攝取和氧化不平衡導致的脂質在細胞內過度積累，增加脂代謝途徑ATP的生成，來改善心肌細胞能量供應狀態，減少心肌細胞凋亡，減輕心肌細胞纖維化和心室重構的發生可能為一種有效的治療手段。目前選擇性PPARα激動劑尚處于大規模人群實驗中，其作用機制還不是完全清楚，PPARα在調節糖脂能量代謝及其在糖尿病和心力衰竭中發揮的作用還需進一步研究。K-877 為一種新型 PPARα激動劑，二期臨床試驗證實,其可通過提高FGF21水平促進FA氧化功能，改善心肌細胞特別在合并糖代謝異常的情況下的能量代謝，有望于改善HFpEF合并DM的愈后[23]。

(2)關于SGLT-2表達上調 2017年I-PRESERVE實驗觀察發現，和無DM的HFpEF相比，合并DM的患者有更大的心室負荷和更高的NT-proBNP水平[24]。同樣，由Crystel等觀察研究的亞洲人群HF合并DM的患者有更高的左心室收縮壓、舒張壓和NT-proBNP水平及更糟糕的左心室收縮功能[25]。上述實驗可能從流行病學觀察上印證了升高的血漿葡萄糖濃度可能通過某種信號傳導通路引起鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2表達上調從而導致液體潴留而加重HF。

關于降糖藥物SGLT-2抑制劑的多個大型回顧性研究，例如納入了上萬人的大規模研究SGLT-2抑制劑心血管獲益的EASEL、DECLARE-TIMI 58及EMPA-REG OUTCOME實驗，它們都得出一致結論，使用SGLT-2抑制劑控制血糖可以降低心力衰竭的發生率和已經發生HFpEF患者的再住院率和死亡率，縮短HFpEF患者的住院時間，改善長期愈后[26-28]，SGLT-2未來有望成為HFpEF合并DM患者的必備治療手段，甚至已有將SGLT-2用于HF未合并DM患者治療的臨床研究。

(3)關于氧化應激、炎癥標志物和晚期糖基化終末產物增多 在RELAX和I-PRESERVE實驗中超聲心動圖結果顯示：DM與嚴重的舒張功能障礙和左心室肥大密切相關，氧化應激、炎癥反應和晚期糖基化終產物增多等相應代謝綜合征可能是其相關誘因[11,16]。

針對氧化應激、炎癥反應和晚期糖基化終產物增多等相應代謝綜合征最有效的治療手段似乎是減重和控制血糖，也有一些藥物在降低血糖的同時能夠抑制炎癥反應和心室重構，例如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter2，SGLT-2)，這些藥物能夠改善內皮細胞功能紊亂和心室功能、延緩多器官損害。另外，沙庫巴曲纈沙坦鈉(neprilysin，sacubitril/valsartan)可能能夠通過抑制利鈉肽降解，使cGMP水平升高，導致蛋白激酶G的活化增加，改善內皮功能，降低心肌細胞僵硬度，目前相關研究正在進行中，結果令人期待[11]。

(4)關于交感神經系統過度激活 Witte等[29]對HF合并DM和未合并DM患者使用β受體阻滯劑和ACEI/ARB類藥物，經過五年的隨訪觀察得出這樣的結論：高劑量的β受體阻滯劑會降低HF患者的死亡率，但合并糖尿病患者可能從高劑量的β受體阻滯劑中獲得更多的好處，隨后他們通過測定兩組患者的肌肉交感神經活性，提出合并DM患者較無DM患者可能有更高的基礎交感神經活性，通過這一研究結果結果我們很容易解釋β受體阻滯劑劑量與糖尿病患者預后之間的更強聯系與過度交感神經激活有關。

HFpEF合并DM患者較HF未合并DM患者可能有更高的擬交感活性，那么在臨床治療中增加β受體阻滯劑劑量或許更能改善愈后，但未來還需更多的大規模臨床實驗來支持這一結論。

(5)關于微循環障礙及心肌毛細血管減少致心肌舒張功能障礙 在動物實驗中，Tβ4被證實可以促進高血糖狀態下心臟毛細血管的新生，同時發現miR表達上調可能和微循環退化相關，那么未來通過外源性補充Tβ4或抑制miR表達來改善HFpEF合并DM患者微循環退化的臨床研究值得期待。

總之，HFpEF可能并不是一種獨立的心臟舒張功能障礙性疾病，它可能是多器官系統紊亂出現的心臟并發癥，合并DM的患者在HFpEF中占大部分，同時這部分患者也具有更差的愈后，更高的再住院率及更長的住院時間，目前兩種合并癥的臨床特點、發病機制還不十分清楚，國內外指南也沒有提出具有明顯獲益的治療手段，未來還需要多學科專家共同努力，探索這種共患病的發病機制，制定具有針對性的治療手段，改善長期愈后，降低病死率。