中藥聯合米非司酮及甲氨蝶呤治療異位妊娠臨床療效的Meta析

肖艷菲，鄭文蘭*，文曉敏

（1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴州 貴陽 550001）

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外著床，其中以輸卵管妊娠最常見，占95%左右 ，該病是婦產科常見急腹癥之一，早期妊娠婦女中的發病率約為2%～3%，且呈逐年增加趨勢。隨著診療技術的不斷發展，大部分異位妊娠患者在未破損前就能得到及時診斷，為藥物保守治療提供了條件。近年來，藥物保守治療在臨床應用廣泛，但治療方法多樣，且缺乏大樣本研究統計數據。本文采用Meta分析方法，比較分析中西醫結合三聯療法與西藥二聯療法治療異位妊娠的臨床療效及安全性差異，以期為臨床藥物保守治療方案的選擇提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

（1）研究設計：隨機對照實驗（無論是否采用盲法或進行分配隱藏），且治療組和對照組病例數均≥30例。

（2）研究對象：臨床診斷為異位妊娠的患者，且符合藥物保守治療的指征。

（3）干預措施：治療組三聯療法，中藥給藥途徑為口服，西藥給藥途徑無限制；對照組采用二聯療法。

（4）結局指標：包括總有效率、輸卵管通暢率、不良反應事件發生率。總有效率=治愈率+有效率。輸卵管通暢標準：雙側通暢或單側通暢。不良反應發生率（不良反應主要包括：胃腸道反應、口腔潰瘍、骨髓抑制、肝功能損害、白細胞計數下降等）。

（5）語種為中文或英文。

1.2 資料提取

明確納入數據類型后設計數據提取表。由兩名評價員獨立進行資料提取，如有分歧，由第三位評價員進行協助解決。資料提取內容包括：①一般信息：文獻題目、作者、發表年份、及文獻出處；②研究方法，包括是否采用隨機、分配隱藏、盲法，有無失訪或退出及統計學處理方法等；③受試對象相關數據，包括病例數、失訪或退出人數、血β-HCG；④干預措施，即三聯療法和二聯療法；⑤隨訪對象結局指標的發生例數。

1.3 統計學方法

采用Review Manager5.3統計軟件和Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。先對納入研究進行異質性檢驗，計數資料采用比值比（odds ratio OR）進行評估，計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference, SMD）評估，同時計算95%的可信區間（95%CI）；用I2值判斷納入研究的異質性，P＜0.05有統計學意義。若各研究間異質性無統計學意義（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效應模型（Fixe effect model）；若各研究間異質性有統計學意義（P＜0.1，I2＞50%），選擇隨機效應模型（Random effect model）。對于存在實質性異質性的，分析產生異質性的來源，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析，對無臨床異質性而有統計學異質性的研究，采用隨機效應模型進行meta分析。如果兩組間的異質性過大或者無法尋找數據來源時，采用敏感性分析進行評估。

2 結 果

2.1 納入文獻特征與質量評價

納入文獻特征：初檢文獻873篇，評價者通過文獻管理軟件剔重，經仔細閱讀文題、摘要、全文后，最終納入30篇隨機對照研究文獻[1-25]，共計2904例患者，所有文獻治療組干預措施均為三聯療法，對照組均為二聯療法。（納入文獻特征見表1）。隨機對照試驗，均采用隨機分組設計。有6項研究描述了隨機方法。有4項研究進行了隨訪，但絕大部分研究未提及隨機方法、失訪或退出。所有納入文獻均未提及分配隱藏方案、是否盲法以及是否進行意向性治療（ITT），故不能排除選擇性偏倚和測量偏倚風險。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率

共納入項研究30[1-25]。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（P=0.88,I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，三聯療法治療組總有效率93.55%，明顯高于二聯療法對照組77.55%，差異有統計學意義（OR=4.40,9 5%CI[3.44,5.62],P＜0.00001）。

表1 納入文獻特征

2.2.2 輸卵管通暢率

共納入4項研究[8,11,24,26]。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，三聯療法治療組與二聯療法治療組在輸卵管通暢率情況比較（85.85%vs62.75%），差異有統計學意義(OR=3.58,95%CI[2.19,5.83],P＜0.00001]）。

2.2.3 不良反應發生率

共納入16項研究[2,4,5,11,13-15,16,17,18-21,23-26]。異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（P=0.62,I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，三聯療法治療組不良反應發生率為19.22%，明顯低于二聯療法對照組30.28%，差異有統計學意(OR=0.44,95%CI[0.34,0.56],P＜0.00001)。

2.2.4 敏感性分析

分別在固定效應模型和隨機效應模型條件下計算各結局指標的合并OR值和95%CI；固定效應模型：總有效率OR值為4.40，95%CI（3.44,5.62）；輸卵管通暢率OR值為3.58，95%CI（2.19,5.83）；不良反應發生率OR值為0.44，95%CI（0.34,0.56）；隨機效應模型：總有效率OR值為4.13，95%CI（3.21,5.31）；輸卵管通暢率OR值為3.57，95%CI（2.19,5.83）；不良反應發生率OR值為0.44，95%CI（0.34,0.56）；結果顯示結局指標無本質的改變，說明Meta分析的結果較為穩健可靠。

3 討 論

中醫認為異位妊娠的病機是血瘀少腹，其治則是活血化瘀、殺胚消癥。本研究納入的文獻所用中藥方主要是在宮外孕Ⅱ號方基礎上加味，主要藥物有：丹參、赤芍、桃仁、三棱、莪術、天花粉、蜈蚣、紫草等，方中丹參、赤芍、桃仁、三棱、莪術具有化瘀消癥之功，天花粉、蜈蚣、紫草有破血、殺胚之效。鄭文蘭[27]等研究認為，以上中藥可使孕鼠妊娠滋養細胞數量減少，細胞超微破壞、體積變小，炎細胞浸潤，胚囊的正常組織結構消失，β-HCG分泌減少，妊娠不能維持，加之局部炎性細胞浸潤，導致胚胎組織發育停止并消亡。現代藥理研究提示活血化瘀藥物對血液流動和血管病理性變化，以及組織纖維化有多重功效，松解粘連、疏通瘀滯，輸卵管腔纖維化得到改善，使毛細血管的通透性降低，組織滲出水腫、局部營養和微循環得到改善。故中西醫結合三聯療法具有殺胚療效佳，不良反應發生率低，輸卵管通暢率高等優勢。

綜上所述，中西醫結合三聯療法較西醫二療法療效顯著，但受納入研究質量和樣本量所限，且中藥組方及劑量等方面存在較大差異，這些都直接影響了結論的客觀性和準確性。因此，我們仍需更多大樣本、嚴格分配隱藏、正確隨機分組、盡可能采用盲法收集試驗數據、注意不良反應的標準化監測和報告的臨床對照試驗證實。