利拉魯肽對肥胖的2 型糖尿病患者血清RBP4 水平的影響

許凱月，董肖肖，劉建鳳

（承德醫(yī)學院附屬滄州市人民醫(yī)院內分泌代謝科，河北 承德）

0 引言

隨著近年來生活水平的提高，2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病等代謝性疾病已成為目前威脅人類健康的重要影響因素。2018年美國ADA 統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.25 億糖尿病患者，這表明每11 人中就有1 名糖尿病患者。除此之外，肥胖、糖耐量異常的人數(shù)也在逐年上升，這些人很多都會最終發(fā)展為糖尿病。肥胖的2 型糖尿病患者較普通糖尿病患者體內胰島素抵抗的程度明顯增強，因此，對于肥胖的型糖尿病患者不能單純的降糖，降低胰島素抵抗程度及減重也至關重要[1]。胰高血糖素樣肽-1 類似物利拉魯肽作為一種新型降糖藥物，對于肥胖的2 型糖尿病患者體重控制及血糖控制有著良好的效果，同時對于患者胰島素抵抗起到顯著改善的作用[2]。Yang[3]等2004 年的研究發(fā)現(xiàn)了視黃醇結合蛋白4（RBP4）并證實了RBP4 與胰島素抵抗的關系。RBP4 作為一項反應胰島素敏感性的指標，在近年來的研究中多次被提到。本研究通過測定應用利拉魯肽3 個月后患者血清RBP4 水平的變化及RBP4 水平升高的影響因素，目的在于為臨床研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取滄州市人民醫(yī)院內分泌代謝科門診及病房肥胖的2 型糖尿病患者30 例為研究對象，其中男性17 例，女性13 例。于每日早餐前注射利拉魯肽（諾和力，丹麥諾和諾德公司）0.6mg，1 周后調1.2mg，最大劑量1.8mg。觀察時間3 個月。

納入標準：年齡18～65 歲；確診為2 型糖尿病病程大于2 個月且口服二甲雙胍≥1.0g/天者（2017 年《中國2 型糖尿病防治指南》糖尿病診斷標準）；BMI ≥24.0kg/m2且男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm；

排除標準：肝炎及腎小球腎炎所致肝、腎功能異常，嚴重心功能異常者；患有嚴重的內科疾病者；精神疾病患者；糖尿病急性并發(fā)癥及急慢性感染性疾病者；慢性消耗性疾病及惡性腫瘤者；懷孕、哺乳期、6 個月內計劃妊娠者；6 個月內有減肥藥物應用史者；資料不全影響判斷者；依從性不佳者。

退出標準：研究期間對1 次/d 利拉魯肽改變者、出現(xiàn)嚴重不良反應者及對1.8mg/次/d 利拉魯肽不能耐受者。

1.2 研究方法

所有的研究對象采血前均空腹8 小時以上，然后抽取靜脈血，統(tǒng)計患者血尿酸 （UA） 水平、肝功能、血清CRP 水平，比較用藥前后的血清RBP4、BMI、血清總膽固醇 （TC）、甘油三酯（TG）、糖化血紅蛋白、空腹血漿葡萄糖 （FPG）、內臟脂肪面積。血清RBP4 試劑盒購于上海潤裕生物科技有限公司，其余血清學指標應用羅氏公司全自動分析儀(Cobas E601，Roch)以及羅氏公司的電化學發(fā)光法(Roche Cobas C6000，Roch Diagnos—tics GmbH)測定。內臟脂肪面積應用HDS-200 DUALSCAN 生物電阻抗法生物電阻法測量。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（±s）表示，用藥前后進行比較采用配對樣本t 檢驗。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。應用多元線性回歸分析SCH 的影響因素。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般數(shù)據(jù)資料及糖代謝相關指標

2 型糖尿病患者存在糖脂代謝異常，而肥胖的2 型糖尿病患者的血脂及血糖異常更甚，治療糖尿病的同時也是調節(jié)機體糖脂指標的過程。患者用藥前后血尿酸 （UA） 水平、肝功能、血清CRP水平均處于正常范圍，在接受3 個月治療后的循環(huán)血糖代謝及脂肪代謝指標與治療前進行比較，結果顯示：治療后靜脈血 FPG、HbA1c、TC、TG 值均低于治療前(P＜0.05)見表1。

2.2 用藥前后患者RBP4、BMI、內臟脂肪面積指標比較

用藥后患者RBP4、BMI、內臟脂肪面積指標較用藥前明顯下降，P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義見表2。

2.3 與血清RBP4 水平影響因素有關的多元線性回歸分析

以血清RBP4 水平為因變量，F(xiàn)PG、HbA1c、TC、TG、BMI、內臟脂肪面積為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示血清RBP4水平與內臟脂肪面積（β=0.508，P=0.027）獨立相關。

3 討論

在肥胖以及超重人群中，2 型糖尿病的發(fā)生率遠遠高于正常體重人群，并且肥胖的2 型糖尿病患者胰島素抵抗的程度也大大增加。本研究顯示，應用利拉魯肽可以顯著降低2 型糖尿病伴有肥胖的患者FPG、HbA1c、TC、TG 水平，且可以降低患者內臟脂肪面積，減輕患者體重，同時降低患者血清RBP4 水平。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，一般應用于BMI＞24 胰島素用量大的2 型糖尿病患者身上。利拉魯肽可以顯著改善患者的胰島素抵抗，減少胰島素用量，其作用的機制可能為：(1)促進胰腺β 細胞濃度依賴性地分泌胰島素，起到顯著的降糖作用；(2)激活胰島β 細胞膜上的GLP-1 受體，通過信號轉導過程來提高β 細胞的質量，并通過發(fā)揮有效促進β 細胞的增殖分化作用，對β 細胞凋亡過程產生阻礙，來保護胰島β 細胞功能；(3)作用于下丘腦促進飽感神經(jīng)元，控制攝食，以此減輕體質量；(4)減緩胃排空，增加飽腹感，減慢食物吸收，以控制餐后血糖水平，血糖高時可促使機體，胰島素釋放，改善組織對胰島素敏感性，同時可減少胰高血糖素釋放量，延遲胃排空，控制食欲，減輕體質量。

表1 一般數(shù)據(jù)資料及糖代謝相關指標

表2 用藥前后患者RBP4、BMI、內臟脂肪面積指標比較

表3 與血清RBP4 水平影響因素有關的多元線性回歸分析

RBP4 是由肝臟分泌的的一種脂肪源性因子，是一種轉運視黃醇的蛋白，其作用是將視黃醇由肝臟轉移到周圍組織，最后由腎臟排出體外。RBP4 主要由肝臟合成，其次有脂肪組織合成，有研究表明肥胖的患者體內，尤其是內臟脂肪細胞中，RBP4 水平顯著上升，RBP4 水平的升高與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關[4]。本研究以肥胖的2 型糖尿病患者為研究對象，實驗證實了在肥胖的2 型糖尿病患者體內，RBP4 水平上升，應用利拉魯肽可以降低血清RBP4 水平，且RBP4 水平與內臟脂肪面積獨立相關，盡管有研究發(fā)現(xiàn)[5]，RBP4 水平與HbA1c、TC、TG 存在相關性，但本實驗并未發(fā)現(xiàn)這一相關性，尚需要進一步研究證實。