原發性肌張力障礙的遺傳學進展和診斷策略

鄔靜瑩，劉曉黎，曹 立

1. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科，上海200025；2.上海市奉賢區中心醫院神經內科，上海 201400

肌張力障礙（dystonia，DYT）是一種以持續性或間歇性肌肉收縮引起的異常運動和/或姿勢為基本特征的運動障礙，具有重復性、模式化的特點，可被隨意動作誘發或加重[1]。根據有無遺傳性病因，肌張力障礙可分為原發性和獲得性。原發性肌張力障礙表型眾多，目前主要可分為28種表型（DYT1～DYT21、DYT23～DYT29）；其發病機制仍在探索中，而遺傳學技術的快速發展不斷揭示出各種肌張力障礙潛在的基因學異常。該類疾病的診斷尚無統一標準，不僅需考慮臨床表現、影像學檢查、肌電圖和其他臨床檢查，遺傳學特征也是重要的診斷及分型依據。本文詳述原發性肌張力障礙的遺傳學進展及診斷策略，以期為臨床實踐及科學研究提供新思路。

1 遺傳學進展

目前已有21種表型的相關遺傳學位點被相繼報道，但仍有7種表型尚未發現相關致病基因。此外，部分患者的表型及遺傳學特點無法歸類于上述28種表型之中。下文將對各型遺傳學機制及其他相關基因進行總結。

1.1 單純性肌張力障礙

1.1.1 DYT1 致病基因TOR1A（torsion-1A）編碼的蛋白參與細胞脂質代謝、小腦突觸連接的成熟及內質網應激。該蛋白C末端302/303位氨基酸位點缺失突變，導致ATP酶活性下調，從而影響上述生理過程[2-3]。

1.1.2 DYT2 DYT2主要致病基因HPCA（hippocalcin）編碼的海馬鈣結合蛋白屬于神經元特異性鈣結合蛋白家族成員，在腦部及視網膜具有鈣離子感受器的功能。該基因突變致突觸后抑制電位無法正常形成而致病[4]。

此外，Tuschl等[5]報道了SLC39A14（solute carrier family 39，member 14）基因突變病例，表現為DYT2伴高錳血癥（hypermanganesemia with dystonia-2，HMNDYT2）。該基因編碼二價金屬離子轉運蛋白，參與錳的攝取與排泄。

1.1.3 DYT4 致病基因TUBB4A（tubulin β-4A）編碼的蛋白屬于腦特異性β-微管家族，主要表達于小腦、殼核及大腦白質。該基因突變可能導致微管網絡紊亂、神經元及少突膠質細胞發育停滯，進而引起發病[6]。

1.1.4 DYT6 致病基因THAP1（THAP domain-containing protein 1）編碼的轉錄因子能調控自身表達，以及抑制TOR1A的表達，突變可干擾該抑制作用而致病。THAP1也參與其他神經元基因的轉錄調控過程[3,7]。

1.1.5 DYT23 DYT23主要致病基因CACNA1B（voltagedependent N-type calcium channel subunit α-1B）編碼 N 型電壓依賴鈣離子通道α-1B亞基，調控流入神經細胞內的鈣電流以影響細胞膜興奮性和抑制性突觸遞質的釋放[8]。此外，CIZ1（CIP1-interacting zinc finger protein）基因突變也可致DYT23表型。CIZ1編碼鋅指蛋白1，與細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21存在相互作用，通過調控p21細胞內定位來促進DNA復制[9]。

1.1.6 DYT24 致病基因ANO3（anoctamin-3）編碼的蛋白屬于鈣激活氯離子通道蛋白家族，在殼核中高度表達，突變可致內質網鈣信號降低[10-11]。

1.1.7 DYT25 致病基因GNAL（guanine nucleotide-binding protein，α-activating activity polypeptide，olfactory type）編碼Golf蛋白α亞基。Golf蛋白富集于紋狀體，與DRD1（dopamine receptor 1）結合后，α亞基與β、γ亞基解離，后兩者與GRK（G protein-coupled receptor kinase）結合引起下游效應器分子活動。GNAL基因突變可致β亞基與γ亞基結合力下降，Golf蛋白不穩定性增加，同時與多巴胺結合的DRD1對Golf蛋白的激動效應相應減弱[12]。

1.1.8 DYT27 致病基因 COL6A3（collagen type Ⅵ α-3 chain）編碼Ⅵ型膠原α3鏈，對維持細胞外基質的結構功能有重要作用。該基因突變可致異常的小腦 - 丘腦 - 皮質神經環路，或與軸突發育缺陷相關[13-14]。

1.1.9 DYT28 致病基因KMT2B（lysine-specific methyltransferase 2B）編碼酪氨酸特異性甲基轉移酶2B，對基因激活相關的表觀遺傳修飾十分關鍵。該基因突變影響組蛋白修飾和染色質狀態，進而影響肌張力障礙相關基因的表達[15-16]。

1.1.10 其他相關基因 ATM（ataxia telangiectasia mutated gene）基因編碼的蛋白屬于磷脂酰肌醇3-激酶，參與DNA修復及細胞周期的調控。Necpal等[17]報道了1例攜帶ATM基因突變的不伴共濟失調的節段性肌張力障礙患者，該患者12歲起病，以顱頸部及喉部受累為主；提示ATM與單純性肌張力障礙存在一定相關性。

Mahajan等[18]報道了1例TPK1（thiamin kinase）基因突變的兒童期起病的單純性全身性肌張力障礙患者。TPK1編碼硫銨素焦磷酸激酶，能催化硫胺素轉化為硫胺素焦磷酸酯，后者是參與多種糖代謝及能量代謝的活性因子。

1.2 聯合性肌張力障礙

1.2.1 肌張力障礙疊加帕金森癥狀

（1）DYT3 DYT3的致病基因TAF1（TATA box-binding protein-associated factor 1）編碼的TFⅡD（transcription factorⅡD）與TATA盒結合，構成DNA結合蛋白復合體，同RNA酶- Ⅱ9參與轉錄起始過程。神經元特異性TAF1缺失或為其致病機制[19]。

（2）DYT5、DYT14、SPR基因突變 DYT5和DYT14肌張力障礙，以及SPR（sepiapterin reductase）基因突變引起的肌張力障礙均因體內多巴胺合成受影響而致病[20]。DYT5致病基因GCH1（GTP cyclohydrolase 1）編碼GTP環水化酶1，是四氫生物蝶呤合成途徑中合成多巴胺的限速酶。DYT14的致病基因TH（tyrosine hydroxylase）編碼酪氨酸羥化酶，是酪氨酸轉變為左旋多巴的關鍵酶。SPR基因編碼蛋白則參與四氫生物蝶呤的合成過程。

（3）DYT12 致病基因ATP1A3（sodium/potassiumtransporting ATPase subunit α-3）編碼 Na+-K+-ATP 酶 α3亞基，在大腦不同部位神經元特異性表達；突變通過影響蛋白活性或穩定性而致病[21]。正常情況下，該酶可通過消耗ATP以維持細胞內外鈉鉀離子濃度，維持靜息電位。鈉鈣交換體則將鈉離子轉運至細胞內，將鈣離子運至細胞外，維持細胞內鈣濃度。當該酶功能受損，細胞內鈉離子堆積，鈉鈣交換體反向轉運，細胞內鈣離子超載而致病[22]。

（4）DYT16 DYT16患者多因存在PRKRA（interferoninducible double-stranded RNA-dependent protein kinase activator A） 純 合 突 變 c.665C＞T/p.Pro222Leu而 發病[23]。PRKRA編碼蛋白激活因子PACT（PKR-activating protein）。在內質網應激或氧化應激時，PACT可致PKR（double-stranded RNA-activated protein kinase）磷酸化，激活 eIF2a（eukaryotic translation initiation factor 2A），后者對下調蛋白質合成有重要作用。PRKRA基因突變可影響內質網應激和氧化應激，還可導致多巴胺信號轉導通路、轉錄調控的異常[3]。

（5）其他相關基因 Bris等[24]報道了1例NDUFS4（NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 4）基因突變的進展型多灶性肌張力障礙伴帕金森病的患者：12歲起病，初發為頭部震顫及上肢肌攣縮，逐漸累及肩部、面部、喉部、呼吸肌等，伴顯著的帕金森樣癥狀。NDUFS4編碼NADH氧化還原酶Fe-S蛋白4。該酶參與催化線粒體呼吸鏈，將電子從NADH傳遞至電子受體，對ATP的生成至關重要。

Rauschendorf等[25]曾報道 2 例 SYNJ1（synaptojanin 1）基因突變的患者：初發為難治性癲癇，隨后出現進展性全身性肌張力障礙伴舌部、頭部和四肢的嚴重動作性震顫，多巴治療有效；單光子發射計算機斷層成像術（single photon emission computed tomography，SPECT）提示突觸前多巴胺轉運蛋白表達量下降，腦脊液檢查則提示多巴胺合成缺陷。SYNJ1編碼的突觸小泡磷酸酶-1是一種聚磷酸肌醇磷酸酶，在被膜小窩和突觸囊泡動力學中發揮作用，提示突觸前囊泡功能缺陷所致的多巴胺合成障礙或為致病機制。

PSEN1（presenilin 1）基因突變可致常染色體顯性遺傳的阿爾茨海默病，但該基因同樣與早發型肌張力障礙疊加帕金森病伴認知障礙相關。Carecchio等[26]報道了一個相關病例，并在神經病理上證實了黑質參與了發病。PSEN1編碼早老素-1，是γ-分泌酶的催化部分，后者主導淀粉樣蛋白前體和NOTCH受體蛋白的水解。

1.2.2 肌張力障礙疊加肌陣攣

（1）DYT11 SGCE（epsilon-sarcoglycan） 基 因 是DYT11主要的致病基因。攜帶來自父系的致病突變者發病，攜帶母系遺傳的相同突變者往往無癥狀，或與SGCE基因母系印記有關。SGCE在不同部位表達不同剪切本，編碼蛋白參與構成肌營養不良蛋白復合體。小腦特異性表達剪切本功能異常與該型有關[27]。

（2）DYT26 致病基因KCTD17（potassium channel tetramerization domain-containing protein 17）編碼鉀離子通道四聚體結構域蛋白17。功能實驗提示，在應激狀態下患者的成纖維細胞質內鈣信號轉導受阻，內質網鈣儲存顯著減少，或與疾病的發生相關[28]。

（3）其他相關基因 Geiger等[29]報道了1例攜帶TUBB2B（tubulin beta-ⅡB）基因突變的肌陣攣-肌張力障礙患者：起病于16歲，磁共振成像（MRI）提示其腦部結構出現多重變異。TUBB2B編碼的蛋白屬于微管蛋白，突變或許通過影響細胞遷移而致病。

Balicza等[30]曾報道一家系，其中父親和女兒均表現為伴運動發育遲緩、舞蹈病及垂體功能異常的肌陣攣-肌張力障礙，MRI提示空蝶鞍；NKX2-1（NK2 homeobox 1）為致病基因，其編碼的轉錄因子對甲狀腺、基底節、海馬等前腦區域及肺的早期發育有重要的作用。

1.2.3 發作性肌張力障礙疊加其他運動障礙

（1）DYT8 致 病 基 因 MR1（myofibrillogenesis regulator 1）編碼的蛋白參與神經突觸調節，可按剪切位點分為3種亞型：MR-1L、MR-1M和MR-1S。MR-1L特異性表達于中樞神經系統，MR-1M和MR-1S則廣泛表達于人體各組織。突變多位于MR-1L和MR-1S的N末端，因多巴胺能信號轉導受干擾而致病[31]。

（2）DYT9、DYT18 致 病 基 因 SLC2A1（solute carrier family 2，facilitated glucose transporter member 1）編碼的蛋白為血管內皮細胞表達的葡萄糖轉運蛋白，在中樞神經系統葡萄糖轉運中發揮重要作用。突變可致血-腦屏障葡萄糖轉運障礙，引起中樞神經系統能量代謝異常，引發癲癇性腦病[32]。

（3）DYT10 PRRT2（proline-rich transmembrane protein 2）是DYT10主要致病基因。PRRT2在中樞神經系統高表達，與SNAP25（synaptosomal-associated protein 25）存在相互作用。SNAP25為可溶性SNARE（soluble NSF-attachment protein receptor）突觸前蛋白，在基底節高表達，參與SNARE復合體的構成及神經突觸囊泡的胞吐，在興奮的神經元中負向調控電壓門控性鈣通道。該基因突變可能引發神經元興奮性增高而致病[33]。

（4）其他相關基因 ECHS1基因編碼短鏈烯酰輔酶水合酶，催化線粒體脂肪酸β-氧化的第二步，同時也參與異亮氨酸及纈氨酸代謝過程，其突變可能通過影響線粒體代謝而致病。該型表現與發作性過度運動誘發性肌張力障礙類似，頭顱MRI中蒼白球高信號是其特征性表現[34-35]。

1.3 復雜性肌張力障礙

1.3.1 DYT29 DYT29呈常染色體隱性遺傳，兒童期起病，主要表現為伴視神經萎縮和基底神經節異常的肌張力障礙。其疾病特征與線粒體遺傳疾病相似，主要影響視神經、基底節等高能量需求和高氧化應激敏感度的部位，但患者認知功能相對保留，線粒體生物學標志物無明顯異常。MECR（enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase，mitochondrial）為其致病基因，編碼線粒體反式-2-烯酰輔酶A還原酶，參與線粒體脂肪酸合成的最后一步，對線粒體呼吸鏈也有重要作用[36]。

1.3.2 其他相關基因 Ortega-Suero等[37]曾報道1例OPA1（optic atropnhy 1 protein）基因突變的患者：40歲起病，初發為視神經萎縮相關表現，隨后出現頭頸部肌張力障礙。OPA1基因與線粒體的穩定性和能量代謝密切相關，突變則會影響眼、肌肉、神經等高能量需求的部位。

Rossi等[38]報道了1例POLG（polymerse DNA gamma）基因突變的患者：青少年起病，表現為合并全身性肌張力障礙的進行性眼外肌麻痹。POLG編碼線粒體DNA多聚酶γ，突變的POLG表達的蛋白是該酶的競爭性抑制劑，可致線粒體DNA的點突變和/或缺失或致其拷貝數減少。

Radha Rama Devi等[39]報 道 了 2例SERAC1（serine active site-containing protein 1）基因突變的患者：表現為進展型全身性肌張力障礙伴智力障礙、甲基丙二酸血癥，MRI提示Leigh樣病變。SERAC1編碼蛋白主要參與磷脂酰甘油的重構，對線粒體功能和細胞內膽固醇運輸至關重要。

1.4 小結

原發性肌張力障礙具有極大的遺傳異質性，目前已知的各表型遺傳學及臨床特征可見表1。此外，仍有部分表型的遺傳學病因尚無定論，對這些空白領域的探索將有助于進一步了解該病的發病機制。

表1 原發性肌張力障礙的遺傳學及臨床特征Tab 1 Genetic and clinical characteristics of primary dystonia

Continued Tab

2 診斷策略

原發性肌張力障礙種類繁多，診斷極具挑戰性，臨床實踐中可采用以下思路予以診斷[44]。

2.1 明確是否為肌張力障礙

肌張力障礙的診斷以臨床為主。其運動癥狀表現各異，但具有異常姿勢、異常運動、感覺詭計、鏡像現象及泛化現象等共同特征[45]。此外，肌電圖可直觀展示肌肉活動特點，影像學檢查有助于排除繼發性或癥狀性肌張力障礙，遺傳學技術則可為診斷分型提供新依據。肌張力障礙常與其他運動功能亢進疾病相混淆；但其異常運動具有持續性、重復性及模式化，因而可與肌陣攣的單一電擊樣的抽動收縮，舞蹈癥快速、非持續的不自主動作，震顫節律性、震蕩性的不自主運動相鑒別。

2.2 明確是否存在繼發性因素

常見的繼發性因素包括各類獲得性腦損傷，以腦癱最為常見。多巴胺阻滯劑可引發急性肌張力障礙，而遲發的藥物性肌張力障礙則發生在服用各類神經松弛劑數天到數年后。此外，精神因素也是引發此病的繼發性因素之一[46]。

2.3 明確是否存在其他運動障礙表現

若無其他運動障礙表現，則支持單純性肌張力障礙分類。若有其他運動障礙表現，則應：①確定主要運動障礙表現。②判斷患者是否存在其他非運動癥狀。③判斷患者是否存在其他神經系統異常及是否存在其他系統受累。④ 分析患者病情進展（發病年齡、起病速度和受累部位發展順序）。⑤關注其他輔助檢查。若患者的疾病特征與已知表型均不符，可考慮行全基因組測序，探究是否存在新基因突變。

2.4 小結

目前，原發性肌張力障礙的診斷仍主要依賴于臨床手段，分子遺傳學技術則可在對患者臨床分析的基礎上，對疾病進行快速診斷分型。依據上述診斷流程（圖1）進行全面的判斷，將對治療、預后、遺傳咨詢具有重要的參考價值。

圖1 原發性肌張力障礙的診斷流程圖Fig 1 Diagnosis flow chart of primary dystonia

3 結語

肌張力障礙是一類神經系統常見疾病；其中，遺傳因素所致的肌張力障礙被稱為原發性肌張力障礙，其診斷極具挑戰性。隨著分子遺傳學技術的快速發展，我們對其遺傳學機制的認識不斷加深，極大地提高了對該類疾病的診斷、治療水平；但其具體致病機制、診治方法等仍存在許多問題，有待進一步探索和解決。