對抗病毒， “算”出的結構需實驗驗證

金鳳

近日，人工智能公司DeepMind宣布，其用AlphaFold預測了六種由新冠病毒基因編碼的蛋白質的三維結構，包括膜蛋白、非結構蛋白等，而且已經開放下載。

獲悉病毒蛋白質結構

有助于研發針對性藥物

病毒由核酸和蛋白質組成，而蛋白質是由病毒基因組編碼的。病毒蛋白質有兩種，一種是結構蛋白，它們可以構成一個形態成熟的有感染性的病毒顆粒，幫助病毒侵染細胞，例如殼體蛋白、膜糖蛋白和存在于病毒顆粒中的酶等;另一種是非結構蛋白，則幫助病毒在宿主細胞里復制、基因表達，擴大在人體內的“領地”。

早在1月10日，中國公布新冠病毒全基因組序列。但僅僅知道基因組序列，并不能充分了解蛋白質是如何工作的。

“蛋白質的成分包括20種氨基酸，每個蛋白質由幾十到上千個氨基酸組成。部分氨基酸的線性序列會形成螺旋或者折疊狀的二級結構，并進一步有序組合堆積成三維結構，這種三維結構決定了蛋白質在人體內如何發揮作用。”中國藥科大學藥學院教授肖易倍接受采訪時，打了個比方，如果說人體的病毒受體是鎖，病毒的刺突糖蛋白就是鑰匙，如果這些鑰匙能插進人體病毒受體蛋白，就會侵染細胞，科學家要做的，就是弄清楚鑰匙內的三維結構是什么、鑰匙和鎖的關系是什么，進而阻止鑰匙去開鎖，即阻止病毒侵染細胞。

“知道了蛋白質如何發揮功能，就知道如何有針對性地抑制病毒活性，如果發現某個蛋白是入侵宿主細胞的關鍵蛋白，就可以針對這個蛋白或者蛋白的某個區域做藥物設計。”南京大學生命科學學院教授、博導董咸池說。

預測結果即使準確

實驗過程仍不可回避

在DeepMind團隊看來，可根據氨基酸序列確定蛋白質的三維結構。他們基于深度神經網絡，通過預測蛋白質中每對氨基酸之間的距離，以及連接這些氨基酸的化學鍵之間的角度，使用兩種方法，來構建預測模型。

“第一步是在結構生物學常用的技術上，訓練神經網絡預測蛋白質中每對氨基酸之間的距離或角度，然后不斷組合這些概率，提高蛋白質結構預測的準確度;第二步是通過梯度下降來優化得分。他們預測的是整個蛋白質鏈，而不是蛋白質結構組裝之前的蛋白質‘碎片，因此一定程度上降低了整個預測過程的復雜性。”湖南大學超算中心副主任、教授彭紹亮告訴筆者，AlphaFold從頭開始對蛋白質的形態結構進行建模，而沒有使用已經解析的蛋白質作為模板，這意味著需要超大的計算量。

而據清華大學自動化系生物信息學副教授汪小介紹，在目前國際的蛋白質數據庫（PDB）中，有大約3萬種已知的蛋白質結構，利用其中與目標序列具有相似性的蛋白質序列，可以為蛋白質結構預測提供支持。

在人工智能深度學習之外，科學家們想要獲取蛋白質結構，目前大多從核磁共振、冷凍電鏡與X射線衍射技術中尋求答案。

“三種方法都依賴大型設施、儀器，實驗手段獲得的蛋白質結構，通俗地說就是給蛋白質多角度拍照片，然后根據海量二維照片重構三維結構，結果客觀精確，但是實驗周期比較長，通常需要幾個月，實驗門檻和實驗成本高，實驗難度也不小。”彭紹亮說。

此次AlphaFold對新冠病毒蛋白質結構的預測，是脫離于實驗之外的結構重構。預測的準確性，尚需同行評審，以及實際臨床治療的驗證。不過，DeepMind指出，“模型會指出結構的哪些部分更有可能是正確的，雖然這些未被研究的蛋白質不是當前治療的重點，但它們可能會增加研究人員對新冠病毒的理解”。

而對于AlphaFold的預測結果，彭紹亮認為，如果預測結果準確，還要進行分子對接、分子動力學模擬等很多計算分析過程，以及動物實驗、人體臨床試驗的驗證。“計算可以不斷被加速，但實驗過程是不可回避的，而最終的一切都是以能做出臨床可用的藥物和疫苗為目標。”