鐵死亡調控機制及其與其他細胞死亡關系的研究進展

[摘要] 鐵死亡是近年來新發現的一種調節性細胞死亡方式，其主要特征是鐵離子依賴和脂質過氧化，鐵誘導的脂質活性氧（ROS）積聚導致細胞發生過氧化反應。它在形態和生化上與已知的其他調節性細胞死亡類型不同。大量的研究已經證明了鐵死亡在人類疾病中的重要性，因此對其調控機制及其與其他調節性細胞死亡關系的探究具有重要意義。本文就這兩個方面進行綜述，以期為鐵死亡相關疾病治療提供新的研究方向。

[關鍵詞] 鐵死亡;細胞死亡;鐵;脂質過氧化作用;綜述

[中圖分類號] R329.25 "[文獻標志碼] A "[文章編號] 2096-5532（2020）06-0750-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.098 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20200519.1434.009.html;

[ABSTRACT] Ferroptosis is a form of regulated cell death （RCD） newly identified in recent years， which is mainly characte-rized by ferric ion dependence， lipid peroxidation， and cell peroxidation resulting from accumulation of lipid reactive oxygen species induced by iron. It is morphologically and biochemically different from other types of known RCDs. Numerous studies have demonstrated the importance of ferroptosis in human diseases. Therefore， it is of great significance to investigate its regulatory mechanism and its relationship with other RCDs. This article summarizes the two aspects in order to provide a new research direction for the treatment of ferroptosis-related diseases.

[KEY WORDS] ferroptosis; cell death; iron; lipid peroxidation; review

生命體在生長發育以及組織在清除多余或受損的細胞時，細胞死亡是維持機體完整性的重要過程。不同類型的細胞死亡通常有著不同的形態特征以及生化、遺傳和功能機制[1]。近幾年來，科學界發現了幾種新型的調節性細胞死亡（RCD），這些類型的RCD在人類健康和疾病的生理、病理過程中都有密切的聯系[2]。鐵死亡是由DIXON等[3]于2012年提出的一種新型RCD，是一種由鐵依賴的脂質過氧化損傷引起的細胞死亡，其機制研究多注重于鐵代謝與氧化損傷兩方面。目前認為鐵死亡參與了多種疾病，如腫瘤發生、缺血再灌注損傷（IRI）、腎衰竭、神經系統疾病和血液系統疾病的發生和發展[4]。先前研究表明，鐵死亡在形態、生化和基因調控方面不同于細胞凋亡、壞死和自噬等死亡形式[3]。本文主要就鐵死亡的調控機制及其與其他細胞死亡方式的關系作一綜述，以加深對這一細胞死亡方式的理解，并為相關疾病治療提供新的研究思路。

1 鐵死亡的調控機制

鐵死亡主要是因細胞內鐵離子依賴的活性氧（ROS）過量積累，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的清除作用減弱，使ROS生成與降解的穩態失調所致。當細胞自身的抗氧化能力下降，不足以清除過度堆積的脂質ROS時，就會引起細胞發生鐵死亡。鐵的積累和隨后的脂質過氧化在介導鐵死亡的發生中起著重要作用[5]。因此，參與鐵代謝和脂質過氧化的各種分子和信號都是調節鐵死亡的關鍵。

1.1 鐵代謝異常

1.1.1 鐵的獲取 鐵是脂質過氧化物積累和發生鐵死亡所必需的。因此，鐵的攝取、轉運和儲存都會對鐵死亡產生一定的調節作用。在生物體內鐵穩態的維持受到嚴密的調控。攝入鐵的膜蛋白轉鐵蛋白受體1（TFR1）是鐵死亡所必需的，它可將Fe3+轉運至細胞核內體中，在核內體中Fe3+進一步被還原成為Fe2+。最終，在二價金屬轉運蛋白1（DMT1）的介導下，Fe2+從核內體釋放到胞質內不穩定鐵池中。多余的鐵以鐵蛋白輕鏈（FTL）和鐵蛋白重鏈1（FTH1）的形式儲存在細胞胞質中[6]。這些鐵相關蛋白的異常表達或功能失調將會使細胞內鐵離子濃度因代謝失衡而升高。

1.1.2 鐵穩態的失衡 細胞外的轉鐵蛋白與細胞膜上的轉鐵蛋白受體結合后可將細胞外鐵轉運至細胞內，致使細胞內發生鐵超載，過量的游離鐵可以通過芬頓反應與過氧化氫（H2O2）反應，形成羥基自由基和具有高反應性的ROS。這些羥基自由基和ROS可攻擊DNA、蛋白質和細胞膜等結構，從而破壞細胞的結構和功能[7]。DAVID等[8]在對鐵死亡敏感的RAS突變細胞的研究中發現，鐵死亡細胞的TFR1升高，FTL和FTH1降低。這一發現表明，發生鐵死亡的RAS突變細胞轉鐵蛋白增多，而儲鐵蛋白減少，使得游離鐵離子增多，細胞鐵超載進而誘導鐵死亡發生。在鐵超載狀態下，鐵反應元件結合蛋白2（IREB2）可調控細胞內的二價鐵離子。調控鐵代謝的主要轉錄因子IREB2可顯著增加儲鐵蛋白FTL和FTH1的表達，從而抑制erastin誘發的鐵死亡[9]。血紅素加氧酶-1（HO-1）也是細胞鐵離子的重要來源，在erastin誘導的細胞鐵死亡中起著關鍵作用，它會誘導細胞膜脂質過氧化反應從而引起細胞發生鐵死亡[10]。因此，細胞內鐵穩態失衡，致使細胞內二價鐵離子增多時，鐵離子介導的毒性ROS物質產生增加，即會誘發鐵死亡。

1.2 脂質過氧化

1.2.1 半胱氨酸代謝 胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（System Xc-）是由輕鏈亞基（SLC7A11）和重鏈亞基（SLC3A2）以二硫鍵連接而成的異二聚體，是細胞重要的抗氧化系統，它可以按1∶1的比例攝取胱氨酸和排出谷氨酸[11]。進入細胞內的胱氨酸被還原成半胱氨酸，參與谷胱甘肽（GSH）的合成。在GPX4的催化作用下，GSH可將有毒性的脂質過氧化物還原為無毒性的脂肪醇，故而GSH在細胞抗氧化防御中起著重要作用[12]。此過程中以GSH為還原劑，GPX4為關鍵酶，介導脂質過氧化物的還原反應，負性調控鐵死亡。然而，GSH合成過程的效率受到底物半胱氨酸濃度的限制，故System Xc-是一關鍵調控因素。鐵死亡誘導劑erastin即通過靶向作用于System Xc-，抑制半胱氨酸的攝入而減少GSH的合成，GSH的耗竭導致毒性過氧化物的積聚、蛋白質和細胞膜的損傷以及隨后的細胞鐵死亡[3]。

1.2.2 GPX4失活 谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs）家族有包括GPX1～GPX8的諸多成員，其中GPX4在鐵死亡過程中扮演著關鍵的角色。GPX4是還原毒性過氧化物的關鍵酶，通過其酶活性可防止脂質過氧化物的毒性，并保持膜脂雙層的穩態[13]。鐵死亡誘導劑RSL3和erastin均能引起脂質ROS的積累，但RSL3與erastin不同，在其誘導的細胞鐵死亡中，GSH水平并未發生明顯變化。后來發現，RSL3的作用靶分子是GPX4，RSL3通過與GPX4的共價結合抑制GPX4的活性，并且導致脂質過氧化物的積累[4]。YANG等[14]發現，GPX4表達下降的細胞對鐵死亡更加敏感，而上調GPX4的表達，則表現出對鐵死亡的耐受。所以，GPX4也是鐵死亡的重要調節蛋白，通過靶向干預該蛋白的表達，可以達到促進或者抑制鐵死亡的目的。

1.2.3 多不飽和脂肪酸（PUFAs）合成 PUFAs增加了細胞膜的流動性，這對于原始生命對環境的適應非常重要[15]。PUFAs含有不穩定的碳碳雙鍵，容易發生脂質過氧化，是發生鐵死亡所必需的[16]。酰基輔酶A合成酶長鏈4（ACSL4）和與脂質重塑相關的溶血卵磷脂酰基轉移酶3（LPCAT3）是對鐵死亡通路中合成PUFAs起至關重要作用的兩種酶[17]。當這兩個基因被敲除時，PUFAs的合成減少，從而抑制鐵死亡的執行[18-19];相反，當花生四烯酸及其他PUFAs足夠豐富時，鐵死亡誘導劑將會催化生成更多的過氧化脂質，使細胞發生更劇烈的鐵死亡反應[16]，這都證明了PUFAs是鐵死亡中質膜過氧化的重要靶點。除此以外，脂氧合酶（LOXs）也能促進PUFAs的過氧化，減少LOXs表達也能有效改善由erastin誘導的鐵死亡[16，18]。游離PUFAs是發生脂質過氧化反應的底物，因此，PUFAs的含量和定位將影響細胞內發生脂質過氧化的程度，從而決定了鐵死亡的劇烈程度[18]。這是鐵死亡調節的另一個潛在方向，未來的研究可能會通過調控參與合成PUFAs膜磷脂的調節酶來觸發或阻斷鐵死亡過程。

1.3 其他相關途徑

1.3.1 核因子-紅細胞-2相關因子-2（Nrf2） 2016年SUN等[20]研究發現，Nrf2可通過p62-Keap1-NRF2通路調節鐵死亡。Nrf2的活化促進了鐵的儲存，減少了細胞對鐵的吸收，限制了ROS的產生，因此，Nrf2能夠抑制鐵死亡的發生[21]。Nrf2可以通過增加與鐵和ROS代謝有關的靶基因，如醌氧化還原酶1（NQO1）和HO-1的表達來抑制鐵死亡。此外，p62-Keap1-NRF2信號通路的激活也能促進System Xc-的表達，加快胱氨酸/谷氨酸的轉運，從而清除積累的脂質過氧化物[22]。

1.3.2 p53 p53是一種抑癌基因，在不同的應激刺激下可被激活。p53作為SLC7A11的轉錄抑制因子參與了鐵死亡過程，抑制了半胱氨酸的攝入，促進了鐵死亡的發生[22]。然而，p53在鐵死亡誘導中的作用是特異的，其機制為3個賴氨酸殘基被精氨酸殘基所取代，建立了一個乙酰化缺陷型的p53突變體p533KR[23]。該突變體對SLC7A11的表達有很強的抑制作用，但對其他已知的p53靶基因（細胞周期、凋亡或衰老相關基因）的抑制作用不大。System XC-是由SLC7A11和SLC3A2組成的異二聚體。因此，p53的作用機制是通過下調SLC7A11從而抑制System Xc-攝取胱氨酸，致使胱氨酸依賴的GPXs活性降低，細胞抗氧化能力減弱，脂質ROS含量升高，引起細胞鐵死亡。

1.3.3 熱休克蛋白（HSPs） HSPs是高度保守的分子伴侶家族，具有抗應激、抗氧化、參與免疫應答和抗原遞呈等免疫功能，使細胞對不同類型的細胞死亡具有抵抗力，包括鐵死亡[24]。特別是熱休克蛋白B1（HSPB1，也稱為HSP25或HSP27），其介導的肌動蛋白細胞骨架保護通過減少鐵的攝取和隨后的氧化損傷來抑制鐵死亡[25]。HSPB1途徑可以減少鐵和ROS的增加，從而抑制人宮頸癌細胞、前列腺癌細胞和骨肉瘤細胞中erastin誘導的鐵死亡。熱休克蛋白A5（HSPA5，也稱為BIP或GRP78）定位于內質網上，可結合并穩定GPX4，這也大大增加了細胞的抗氧化能力[26]。

2 鐵死亡與其他細胞死亡

鐵死亡在形態特征上不同于細胞凋亡、壞死和自噬。細胞凋亡會發生染色質濃縮，細胞壞死會使得細胞膜和細胞質完整性被破壞，細胞自噬可形成雙層膜結構的自噬體。不同于以上類型的細胞死亡方式，鐵死亡主要表現為線粒體的變化，包括線粒體萎縮及線粒體嵴消失、線粒體膜密度增加、線粒體外膜破裂等[3]。此外，細胞凋亡、壞死或自噬的抑制劑并不能阻止鐵死亡。鐵死亡與其他幾種類型的細胞死亡有一些相互的聯系。

2.1 鐵死亡和細胞凋亡

細胞凋亡是一種由基因調控的程序性細胞死亡（PCD），對組織內正常細胞的穩定、機體的免疫和防御反應、胚胎的生長發育、腫瘤的發生發展及中毒引起的細胞損傷等都具有至關重要的作用。越來越多的研究表明，鐵死亡和細胞凋亡聯系密切，細胞凋亡可在一定條件下轉化為鐵死亡，鐵死亡會促進細胞對凋亡的敏感性。抑癌基因p53除了通過細胞周期停滯和細胞凋亡來清除腫瘤細胞外，還可以在某些條件下誘導腫瘤細胞發生鐵死亡[27]。當MON-P53內化時，鐵離子可誘導芬頓反應，從而引起ROS的產生。體內和體外實驗研究顯示，在MON-P53處理的細胞中除有細胞凋亡外還有顯著的鐵死亡，這不僅可以抑制腫瘤的生長，還使得荷瘤小鼠的壽命延長[28]。因此，鐵死亡/凋亡混合途徑是一種新的癌癥治療策略。

2.2 鐵死亡和自噬

自噬是一種依賴于溶酶體的降解途徑，是細胞內穩態的關鍵調節因子，在包括感染、免疫疾病、代謝疾病和癌癥在內的多種疾病中發揮作用[29]。最近的研究發現，自噬的激活可以降解鐵蛋白，然后誘發癌細胞鐵死亡[30]。鐵自噬是由核受體輔激活因子4（NCOA4）介導的自噬過程，NCOA4在細胞內鐵低水平時與自噬體內的FTH1結合，將自噬小體轉至溶酶體以降解鐵蛋白，進而釋放游離鐵，這對誘導鐵死亡至關重要[31]。在成纖維細胞和癌細胞中，鐵自噬通過鐵蛋白的降解增加了細胞內鐵的濃度，從而促進鐵死亡[32]。自噬相關Atg5和Atg7基因的敲除通過降低細胞內鐵水平和脂質過氧化而限制erastin誘導的鐵死亡。NCOA4的敲除，可抑制鐵蛋白降解而阻止鐵死亡;相反，NCOA4過表達加強鐵蛋白降解，促進鐵死亡。由NCOA4介導的鐵自噬是為鐵死亡提供可用的不穩定鐵的過程[33]。這些都揭示了鐵死亡與自噬之間的相互作用，自噬的誘導是引發鐵死亡所必需的，并且鐵死亡是一個自噬細胞死亡過程[34]。然而，自噬介導鐵死亡的具體機制還需要進一步探究。

2.3 鐵死亡和程序性壞死

程序性壞死是一種具有壞死細胞形態特征和類似凋亡細胞信號機制的細胞死亡方式。鐵死亡可與程序性壞死同時存在，在出血性腦卒中導致的死亡神經元中，同時具有鐵死亡和程序性壞死的特征。在氯化血紅素誘導的細胞死亡中，鐵死亡分子標志物和程序性壞死標志物的mRNA水平均增加[35]。MLLER等[36]在2017年發現，鐵死亡和程序性壞死是兩種相互補充的細胞死亡形式。該研究以ACSL4作為鐵死亡的標記物，混合譜系激酶樣蛋白（MLKL）作為程序性壞死的標記物，結果顯示ACSL4缺乏導致MLKL增加，而MLKL的減少又使得細胞對鐵死亡更加敏感，即當一條細胞死亡途徑衰減時，另一條途徑代償性增強。TONNUS等[37]做出還原型輔酶Ⅱ（NADPH）在細胞之間自由擴散的假設，為鐵死亡與程序性壞死調節提供了可能的解釋：程序性壞死導致NADPH的耗竭和NADPH的喪失使細胞對鐵死亡敏感;當細胞發生程序性壞死或鐵死亡（即細胞內NADPH豐度降低）時，鄰近細胞可以更容易發生另一種形式的細胞死亡[37]。這一研究思路，將鐵死亡與其他細胞死亡形式更好地聯系起來。

3 小結與展望

RCD一直是生物學研究和醫學研究的熱點。作為一種新型的RCD，當鐵積累和脂質過氧化被激活時，細胞內會發生鐵死亡，并在多種疾病中發揮著關鍵的作用。鐵死亡不僅可以選擇性地殺死細胞，還可造成組織損傷，故而需要進一步探索鐵和脂質過氧化的調控機制，從激活和抑制這兩個方面達到對不同疾病更精準的靶向治療。鐵死亡與其他RCD不同，但這些不同形式的細胞死亡并不是各自獨立的，各種細胞死亡很可能混合存在，形成相互作用的信號通路。對這些通路的深入了解將會為應對難治性疾病帶來新的希望。

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（本文編輯 馬偉平）